[發(fā)明專利]一種索菲布韋合成工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910788458.0
• 申請日: 2019-08-26
• 公開（公告）號: CN110423257B
• 公開（公告）日: 2023-01-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 汪靜莉;夏永安;高桂祥
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇利制藥科技江陰有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H1/06;C07H19/10
• 代理公司: 江陰市揚(yáng)子專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32309
• 代理人: 隋玲玲

本發(fā)明涉及一種索菲布韋合成工藝，對傳統(tǒng)的索菲布韋合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn)，以1?（（2R，3R，4R，5R）?3?氟?4?羥基?5?（羥甲基）?3?甲基四氫呋喃?2?基）嘧啶?2,4（1H，3H）?二酮以及異丙基（S）?（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酸基）?L?丙氨酸為原料，分批加入叔丁基氯化鎂得到反應(yīng)物，反應(yīng)物經(jīng)鹽酸乙酸乙酯淬滅減壓濃縮后用乙酸乙酯溶解、鹽酸洗滌、碳酸氫鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH后，減壓蒸餾、甲叔醚置換后使用硅膠吸附，再用二氯甲烷結(jié)晶，后過濾、洗滌、干燥，得到白色粉末索菲布韋。本發(fā)明的索菲布韋合成工藝具有降低成本、節(jié)能環(huán)保，所得到的索菲布韋收率高達(dá)90%。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種索菲布韋合成工藝。

背景技術(shù)

索菲布韋(Sofosbuvir)是吉利德公司開發(fā)用于治療慢性丙肝的新藥，于2013年12月6日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國上市，2014年1月16日經(jīng)歐洲藥品管理局(EMEA)批準(zhǔn)在歐盟各國上市，還未在中國上市。該藥物是首個無需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療某些類型丙肝的藥物。臨床試驗(yàn)證實(shí)針對1和4型丙肝，該藥物聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林的總體持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)高達(dá)90%；針對2型丙肝，該藥物聯(lián)合利巴韋林的SVR為89%-95%；針對3型丙肝，該藥物聯(lián)合利巴韋林的SVR為 61%-63%。索菲布韋的結(jié)構(gòu)式如下所示：

目前索菲布韋合成后大多采用傳統(tǒng)后處理方式，具體為：反應(yīng)完畢后，用乙酸、氯化銨或者稀鹽酸淬滅，然后用醋酸異丙酯萃取，碳酸鈉以及水洗滌后濃縮，用二氯甲烷結(jié)晶，過濾、漂洗和干燥后得到索菲布韋，但使用稀鹽酸淬滅時(shí)有以下缺點(diǎn)：第一、需要控制分液時(shí)四氫呋喃殘留小于5%，由于四氫呋喃在水中有一定的溶解性，在水洗時(shí)會有部分產(chǎn)品損失；第二、若使用稀鹽酸淬滅，分液完成后還需將體系調(diào)節(jié)回中性，否則酸性條件下會有少量的產(chǎn)品水解產(chǎn)物，且該水解產(chǎn)物只能通過堿洗除去，結(jié)晶無法除去，而過多的洗滌也會造成產(chǎn)品損失。

專利WO2011/123645、WO2016/151542、WO2010/135569均公開了合成索菲布韋的方法，也都采用傳統(tǒng)的后處理方式，其中，專利WO2011/123645、WO2016/151542合成得到的索菲布韋收率只有50~58%左右。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種索菲韋布合成工藝，具有操作簡單，耗能低，生產(chǎn)成本和后處理難度明顯降低，其制備的索菲韋布收率高。

本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案為：一種索菲布韋合成工藝，具體包括以下步驟：

（1）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)釜中依次加入1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羥基-5-（羥甲基）-3-甲基四氫呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮（化合物1）、無水氯化鋰及四氫呋喃，冷卻并保持在0~5℃，攪拌下滴加1.7mol/L叔丁基氯化鎂，滴完于0~5℃攪拌1h，后冷卻并保持在-10~-5℃，攪拌下滴加異丙基（S）-（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酸基）-L-丙氨酸（化合物2）的四氫呋喃溶液，滴完于-10~-5℃攪拌反應(yīng)24h，然后補(bǔ)加1.7mol/L的叔丁基氯化鎂，繼續(xù)保溫反應(yīng)6-8小時(shí)，直至HPLC檢測原料1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羥基-5-（羥甲基）-3-甲基四氫呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮的含量小于2.5%，得到反應(yīng)液。

（2）將步驟（1）得到的反應(yīng)液在10℃以下用鹽酸乙酸乙酯淬滅、調(diào)節(jié)體系pH=7~8，有機(jī)相在40℃下減壓濃縮除去四氫呋喃，后加入10~20倍體積乙酸乙酯溶清，有機(jī)相依次用7倍體積的1mol/L稀鹽酸洗滌一次，用10%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH=6.5~7.5，分去水相，有機(jī)相減壓蒸餾至無餾出液后加入2倍體積甲基叔丁基醚溶清。