[發明專利]一種丙酚替諾福韋半富馬酸單晶的制備方法

在審

• 申請號: 201910771531.3
• 申請日: 2019-08-21
• 公開（公告）號: CN110452268A
• 公開（公告）日: 2019-11-15
• 發明（設計）人: 廖正華;高玉賀;程雪清;劉涌;羅權
• 申請（專利權）人: 天地恒一制藥股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C57/15;C07C51/43
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種丙酚替諾福韋半富馬酸單晶的制備方法，包括以下步驟：（1）取丙酚替諾福韋半富馬酸溶解于乙腈中得到混合溶液；（2）吸取一定量的混合溶液經過濾后置于玻璃容器中，向玻璃容器中緩慢加入正庚烷；（3）將玻璃容器放置于遠離振源且避免光照的地方，室溫培養12h?48h得無色透明的單晶。采用本發明提供的制備方法，制備速度快；得到的單晶缺陷少；可重現性好。

技術領域

本發明屬于藥物晶型領域，具體涉及一種丙酚替諾福韋半富馬酸單晶的制備方法。

技術背景

丙酚替諾福韋半富馬酸(Tenofovir alafenamide fumarate，TAF)又稱富馬酸磷丙替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺，是Gilead公司開發的一種治療慢性乙型肝炎（HBV）患者代償性肝病的藥物，該藥物于2016年11月10日獲準在美國上市，2018年11月在國內上市，TAF是替諾福韋（PMPA）的前藥，在臨床期時TAF就以其十倍于替諾福韋酯 (TDF)的藥效展現出其非常高的抗病毒活性，未見耐藥性，同時可降低對腎臟和骨骼的毒副作用，具有如下的結構式：

所謂單晶(monocrystal, monocrystalline, single crystal)，即結晶體內部的微粒在三維空間呈有規律地、周期性地排列，或者說晶體的整體在三維方向上由同一空間格子構成，整個晶體中質點在空間的排列為長程有序。單晶X射線衍射是利用單晶對X射線的衍射效應來測定晶體結構的實驗方法，它能夠確定晶體內部原子(分子、離子)的空間排布及結構對稱性，測定原子間的鍵長、鍵角、電荷分布，探討各種化合物的微觀結構與宏觀性能的關系，對未知物而言，單晶結構測定是最權威的鑒定手段，故廣泛的應用于化學、生物、醫學、材料和地質等領域。

丙酚替諾福韋半富馬酸由于其分子結構的烷基鏈碳原子較多，且不含鹵代原子，對于本領域的技術人員要得到這種具有手型中心碳原子的化合物單晶具有一定的難度，但是丙酚替諾福韋半富馬酸單晶對于化合物晶型和絕對構型的研究有著非常重要的意義。

中國專利CN108546274A報道了一種丙酚替諾福韋半富馬酸單晶的制備方法，通過揮發法（緩慢揮發溶劑）制備得到一種丙酚替諾福韋半富馬酸單晶，該單晶為正交晶系，空間群為：P2₁2₁2₁，晶胞參數為：a=18.2550（2）?，b=18.2550（2）?，c=35.4219（7）?，但是該單晶的制備方法存在很多缺陷：1）溶劑的揮發速度不容易控制，單晶培養的可重現性不好；2）得到的單晶晶體缺陷多。

發明內容

本發明的目的在于提供一種丙酚替諾福韋半富馬酸單晶的制備方法，該方法能夠克服現有制備方法的不足，制備速度快，得到的單晶缺陷少，可重現性好。

本發明提供的一種丙酚替諾福韋半富馬酸單晶的方法，具體包括以下步驟：

（1）取丙酚替諾福韋半富馬酸溶解于乙腈中配制成混合溶液。

（2）吸取一定量的混合溶液經過濾后置于玻璃容器中，向玻璃容器中緩慢滴加正庚烷，形成明顯分層的界面。

（3）將玻璃容器放置于遠離振源且避免光照的地方，室溫培養12h-48h得無色透明的單晶。

進一步，所述乙腈的加入量與丙酚替諾福韋半富馬酸的質量比為40：1-120：1。

進一步，所述乙腈的加入量與丙酚替諾福韋半富馬酸的質量比為80：1。

進一步，所述正庚烷的加入量與玻璃容器中混合溶液的體積比為1：1-3：1。

進一步，所述正庚烷的加入量與玻璃容器中混合溶液的體積比為1：1。