[發(fā)明專利]一種復(fù)合VEGF及rhBMP-2雙相納米涂層關(guān)節(jié)假體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910769249.1
• 申請日: 2019-08-20
• 公開（公告）號: CN110433342A
• 公開（公告）日: 2019-11-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曲彥隆
• 申請（專利權(quán)）人: 曲彥隆
• 主分類號: A61L27/54
• 分類號: A61L27/54;A61L27/34
• 代理公司: 哈爾濱市松花江專利商標(biāo)事務(wù)所 23109
• 代理人: 岳泉清

一種復(fù)合VEGF及rhBMP?2雙相納米涂層關(guān)節(jié)假體的制備方法，它涉及納米涂層領(lǐng)域，本發(fā)明是要解決目前人工關(guān)節(jié)涂層促進(jìn)界面血管生成，加速類骨質(zhì)的形成和改建效果不理想，導(dǎo)致穩(wěn)定性差；尤其是，以乙基纖維素及聚乙二醇混合作為緩釋系統(tǒng)復(fù)合重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2制成人工關(guān)節(jié)柄緩釋涂層，不能促進(jìn)界面血管生成，誘導(dǎo)成骨效果差，從而導(dǎo)致人工關(guān)節(jié)穩(wěn)定性不佳，造成人工假體早期松動等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)及翻修手術(shù)率高，假體的長期生存率差的問題，本發(fā)明將將VEGF165與rhBMP?2、乙基纖維素、聚乙二醇4000相結(jié)合制備得到納米涂層關(guān)節(jié)假體，可以有效提高人工關(guān)節(jié)界面的骨性結(jié)合。本發(fā)明應(yīng)用于關(guān)節(jié)假體領(lǐng)域。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及納米涂層，具體涉及一種復(fù)合VEGF及rhBMP-2雙相納米涂層關(guān)節(jié)假體的制備方法。

背景技術(shù)

人工關(guān)節(jié)置換作為骨科常見的治療手段,隨著手術(shù)技術(shù)操作水平的提高,假體與骨骼界面的穩(wěn)定性逐漸成為人工關(guān)節(jié)置換術(shù)和翻修手術(shù)的重要問題。對于生物型人工關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)與骨的界面穩(wěn)定性是決定關(guān)節(jié)使用壽命及改善患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵，其中假體與骨骼界面穩(wěn)定性的決定因素主要取決于骨性結(jié)合程度。通過改良假體表面的涂層來增加假體與骨骼接觸界面的骨組織形成已成為公認(rèn)的關(guān)節(jié)假體發(fā)展的方向。

骨組織形成是由多種因素參與和調(diào)節(jié)的復(fù)雜而有序的過程，骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)是目前已知唯一能單獨(dú)誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向骨組織方向分化的生長因子，是骨組織形成過程中最關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子,通過與其它細(xì)胞因子協(xié)同作用在細(xì)胞受體水平的調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)細(xì)胞向骨及軟骨方向轉(zhuǎn)化。骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP-2)作為一種促成骨的細(xì)胞因子，能夠有效地誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨方向分化并形成骨組織，利用BMP-2的誘導(dǎo)作用，增加假體與骨骼接觸界面成骨量，從而成為假體表面涂層研究的重要應(yīng)用方向。很多研究已經(jīng)證實(shí)了BMP-2促進(jìn)成骨效果確切有效。但BMP-2因?yàn)橐子诮到饬魇В枰柚谔厥獾木忈屜到y(tǒng)才能夠取得較好的生物學(xué)效應(yīng)。

一直以來很多研究嘗試VEGF誘導(dǎo)骨髓間充干細(xì)胞促進(jìn)血管再生取得了一定的效果。其中Janos M.Kanczler等報(bào)道用海藻酸鈉包埋VEGF能夠顯著的誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨方向分化形成骨組織。但是如何將細(xì)胞因子與BMP-2復(fù)合以及獲得良好的緩釋效果并且保持生物活性一直是備受關(guān)注的技術(shù)。

理想的緩釋涂層應(yīng)與關(guān)節(jié)表面緊密結(jié)合,厚薄均勻,不易丟失，易于保存和消毒,緩釋時間復(fù)合生理成骨的進(jìn)程及易于調(diào)控，同時要求具有生物安全性高，組織相容性好，緩釋效果穩(wěn)定確切，緩釋過程可控等優(yōu)點(diǎn)，同時還要求化學(xué)物理性質(zhì)穩(wěn)定，不易被破壞，便于消毒等特點(diǎn)。

聚乙二醇(PEG)的化學(xué)結(jié)構(gòu)：HO(CH₂CH₂O)nH，由環(huán)氧乙烷聚合而成，能與多種溶劑的良好的相容，是理想的溶劑，性質(zhì)穩(wěn)定、不易變質(zhì)，與藥物具有良好的相容性,能夠便于藥物的釋放及吸收,同時使藥物表面平滑不易被損壞。乙基纖維素(EC)的化學(xué)結(jié)構(gòu)：[C₆H₇O₂(OC₂H₅)₃]n，其具有良好物理穩(wěn)定性，在緩釋釋放藥物等方面發(fā)揮重要作用，根據(jù)所用量的不同，可以調(diào)控藥物的釋放速率。兩者在制藥領(lǐng)域中主要用于緩釋劑型藥物的制備，生物相容性安全性已通過美國FDA認(rèn)證。

本申請的申請人選擇制藥領(lǐng)域中的緩釋基質(zhì)，以上述乙基纖維素(EC)及聚乙二醇混合作為緩釋系統(tǒng)復(fù)合重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(rhBMP-2)制成人工關(guān)節(jié)柄緩釋涂層，既能通過PEG的作用使rhBMP-2與關(guān)節(jié)表面結(jié)合均勻，緊密，涂層光滑，術(shù)中損失小，不易損壞，又能通過EC的作用達(dá)到良好的緩釋效果，人工關(guān)節(jié)穩(wěn)定性增強(qiáng)。詳見公開號為CN101721743B，專利名稱為：人工關(guān)節(jié)表面rhBMP-2緩釋涂層增強(qiáng)關(guān)節(jié)穩(wěn)定性的方法。但是該專利在加強(qiáng)人工關(guān)節(jié)穩(wěn)定性方面并不理想，即并不能實(shí)現(xiàn)促進(jìn)界面血管生成，加速類骨質(zhì)的形成和改建，從而提高工關(guān)節(jié)穩(wěn)定性。