[發明專利]異硫氰酸酯類化合物在制備食管癌靶向藥中的應用

在審

• 申請號: 201910769218.6
• 申請日: 2019-08-20
• 公開（公告）號: CN110538173A
• 公開（公告）日: 2019-12-06
• 發明（設計）人: 王峰;周悅;孟祥瑞;陳曉琦;關露露;周然
• 申請（專利權）人: 鄭州大學第一附屬醫院
• 主分類號: A61K31/26
• 分類號: A61K31/26;A61P35/00
• 代理公司: 41123 河南科技通律師事務所
• 代理人: 樊羿;張曉輝<國際申請>=<國際公布>=

本發明公開了一種異硫氰酸酯類化合物在制備食管癌靶向藥中的應用，旨在解決p53基因突變的食管鱗癌患者丟失wtp53抑癌功能的技術問題。本發明將異硫氰酸酯類化合物應用于制備p53突變型食管癌藥物中，并闡明了其再活化mutp53的分子機制，為mutp53食管癌患者的靶向治療奠定基礎，能夠在一定程度上改善患者的生存率及生存質量，進而減輕個人、家庭及社會的壓力，同時也減輕家庭及社會的經濟負擔。

技術領域

本發明涉及生物醫藥工程技術領域，具體涉及異硫氰酸酯類化合物（Isothiocyanates，ITCs）在制備治療食管癌的靶向藥中的應用。

背景技術

食管癌是嚴重威脅人類生命健康的消化系統腫瘤，我國每年有16～20萬人死于食管癌，占全世界食管癌患者的50%左右。從病理組織學角度可以分為食管鱗癌和食管腺癌，在高發病率的中國，大約90%以上的食管癌患者屬于食管鱗癌，5年總體生存率為15%～34%。

近年來，我國在食管癌的診斷、外科手術、放射治療和化學治療等方面取得了令人矚目的成績。但是，外科手術僅憑經驗判斷，缺乏對正常細胞和腫瘤細胞的選擇性，不僅傷害正常器官，而且破壞自身的免疫系統；放射治療通過放射線抑制腫瘤生長，對增殖旺盛的正常組織也具有殺傷性，且重要臟器有一定的局限性；化學治療毒副作用大，機體喪失對腫瘤的自我保護屏障。此外，化療加劇了腫瘤細胞基因組的不穩定性，還會造成腫瘤細胞對化學藥物的耐藥性。傳統治療對腫瘤細胞和正常細胞“無差別”方式的殺傷，導致食管癌的治療效果欠佳。因此，精準醫療在食管癌臨床治療上成為重要的發展方向。

隨著現代醫學技術的快速發展，自90年代分子靶向治療開始應用于惡性腫瘤。分子靶向治療是指使用小分子化合物、單克隆抗體、多肽等物質特異性干預調節腫瘤細胞生物學行為的信號通路，從而抑制腫瘤發展。靶向藥物能夠特異性的識別過度表達的腫瘤細胞，并抑制其過度增殖、浸潤和遠端轉移，治療惡性腫瘤療效明顯。目前，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑、表皮生長因子受體單克隆抗體、血管內皮生長因子受體單克隆抗體、環氧化酶-2抑制劑等靶向藥物已經應用于食管癌的分子靶向治療。

然而，食管癌的發生發展是一個復雜的過程，存在多重的致癌機理，因而尚存在很多潛在的靶點可以被阻斷或抑制，新一代靶點的開發和低成本靶向藥物的研制是食管癌治療的重要研究方向。

發明內容

本發明要解決的技術問題是如何為食管癌的治療提供一種新型的靶向藥物，以低成本的實現食管癌的精確治療。

本發明的技術研究思路為：

抑癌基因p53是一種與人類腫瘤發生最為密切的轉錄因子，在受到外界信號如DNA損傷、致癌物質和缺氧等刺激時，野生型p53（wild-type p53，wtp53）發揮細胞周期阻滯、誘導細胞凋亡、介導細胞衰老、維護基因組穩定和錯配DNA堿基修復等功能；但p53發生突變后，突變型（mutant p53，mutp53）功能獲得后可增強腫瘤的發生、侵襲及轉移；食管鱗癌患者存在大約50%的p53 基因突變，且吸煙、飲酒患者突變率更高。

因此，以p53 基因作為潛在的靶點，尋找將突變p53功能恢復的靶向藥進行精準治療具有重大意義。本發明研究發現異硫氰酸酯類化合物能夠應用于制備治療或預防食管癌的靶向藥，以解決p53 基因突變的食管鱗癌患者丟失wtp53抑癌功能的技術問題，為mutp53食管癌患者的靶向治療奠定基礎。

為解決上述技術問題，采用的具體技術方案如下：

根據異硫氰酸酯類化合物能夠通過“WT-like”結構改變再激活p53依賴的轉錄活性，將異硫氰酸酯類化合物應用于治療食管癌的靶向藥的制備當中。

所述異硫氰酸酯類化合物優選芐基異硫氰酸酯（Benzyl isothiocyanate，BITC）和/或苯乙基異硫氰酸酯（Phenethyl Isothiocyanate,PEITC）。