[發明專利]一種抗腫瘤藥物瑞博西尼的合成方法

在審

• 申請號: 201910768772.2
• 申請日: 2019-08-20
• 公開（公告）號: CN110407841A
• 公開（公告）日: 2019-11-05
• 發明（設計）人: 趙圣印;王文康;祝家楠;王乾坤
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達;魏峯

本發明涉及一種抗腫瘤藥物瑞博西尼的合成方法。該方法主要包括：將4?(6?氨基?3?吡啶基)?1?哌嗪基甲酸叔丁酯和2?氯?7?環戊基?N,N?二甲基?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?6?甲酰胺在催化劑作用下反應，萃取，蒸去溶劑，重結晶，將得到的4?[6?[[7?環戊基?6?[(二甲基)羰基]?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?2?基]?3?吡啶基]?1?哌嗪基甲酸叔丁酯在鹽酸溶液中攪拌反應，制得瑞博西尼。該制備方法操作簡單，收率高，反應路線短，三廢少，易于工業化生產。

技術領域

本發明屬于抗腫瘤藥物的合成領域，特別涉及一種抗腫瘤藥物瑞博西尼的合成方法。

背景技術

瑞博西尼(Ribociclib，I)，化學名為：7-環戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(1-哌嗪)-2-(吡啶基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-[[5-(1-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino]-7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide)，分子式：C₂₃H₃₀N₈O，CAS登記號：1211441-98-3。本品為一類新型靶向小分子藥物，可選擇性抑制細胞周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)的活性，減少乳腺癌細胞系增殖而發揮抗腫瘤作用。臨床研究證實，與單用來曲唑治療相比，瑞博西尼與來曲唑聯合用藥能延長患者無進展生存期。因此，該藥獲得FDA的突破性藥物認定并于2017年3月13日批準上市，商品名為Kisqali，每日一次口服劑量為600mg(3片，每片200mg)，治療3周之后停藥1周。除單獨口服治療乳腺癌外，瑞博西尼還可以與內分泌治療藥物如來曲唑等合用，顯示了協同治療作用。Ribociclib可與芳香酶抑制劑聯合作為初始內分泌類治療方案，用于絕經后激素受體陽性、人類表皮生長因子受體-2陰性的晚期或轉移性乳腺癌女性患者，具有較好的應用前景。

鑒于瑞博西尼臨床中對于乳腺癌的有益的治療效果，因此對其進行合成工藝研究，降低生產成本具有重要意義。

根據瑞博西尼的結構特征和對其進行反合成分析，研究發現，瑞博西尼可以分成N,N-二甲基-2-氯-7-環戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(II)和5-哌嗪基-2-氨基吡啶(III)兩部分(結構式如下所示)(Poratti,M.；Marzaro,G.Third-generation CDKinhibitors:A review on the synthesis and binding modes of Palbociclib,Ribociclib and Abemaciclib,European Journal of Medicinal Chemistry,2019,172,143-153；鄧玉曉,任業明孫晉瑞段崇剛林治秘李丹馮光玲，Ribociclib琥珀酸鹽合成路線圖解,中國新藥雜志,2019,28(6):677-682)。其中N,N-二甲基-2-氯-7-環戊基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-6-甲酰胺(II)是合成瑞博西尼的關鍵中間體。

目前文獻報道的N,N-二甲基-2-氯-7-環戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(II)合成方法主要有四種：