[發(fā)明專(zhuān)利]一種D-天冬氨酸衍生物及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910764515.1
• 申請(qǐng)日: 2019-08-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110407711A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-11-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曹珊;何連順;李斌水
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 精晶藥業(yè)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C227/16
• 分類(lèi)號(hào): C07C227/16;C07C227/34;C07C229/24;C12P13/20;C12P41/00
• 代理公司: 石家莊國(guó)為知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所 13120
• 代理人: 付曉娣

本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種D?天冬氨酸衍生物的制備方法。該衍生物由D?天冬氨酸與液態(tài)一元醇或有機(jī)酸反應(yīng)而成，反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，易于規(guī)模化生產(chǎn)，能夠顯著縮短反應(yīng)時(shí)間，且轉(zhuǎn)化率可高達(dá)96％以上，反應(yīng)產(chǎn)物中雜質(zhì)少，純度能達(dá)到95％以上。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種D-天冬氨酸衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

氨基酸是構(gòu)成動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)所需大分子蛋白質(zhì)的基本組成單位，根據(jù)側(cè)鏈基團(tuán)R的不同而區(qū)分類(lèi)別。其中谷氨酸、精氨酸、天冬氨酸、胱氨酸、L-多巴等氨基酸可用于提高肌肉活力、補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)和解毒等，還可單獨(dú)用于疾病的治療或輔助治療，如肝臟疾病、消化道疾病、腦病、心血管病、呼吸道疾病等。其中天冬氨酸具有旋光性，即L氨基型和D氨基型。D-天冬氨酸是一種重要的手性化合物，在醫(yī)藥、食品等方面具有重要作用，可作為手性藥物合成的前體、中間體，以及食品添加劑(如阿斯巴甜)中間體等。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，氨基酸衍生物在癌癥治療上具有積極作用，現(xiàn)有技術(shù)中D-天冬氨酸衍生物主要為酯類(lèi)衍生物，但常規(guī)的酯類(lèi)生產(chǎn)工藝往往需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，且副反應(yīng)較多、產(chǎn)率較低，有待進(jìn)行改善。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)目前D-天冬氨酸衍生物的制備方法反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、副反應(yīng)多、產(chǎn)率低的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種D-天冬氨酸衍生物的制備方法。

為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明實(shí)施例采用了如下技術(shù)方案：

一種D-天冬氨酸衍生物的制備方法，其特征在于，將D-天冬氨酸與液態(tài)一元醇或有機(jī)酸混合，不斷通入氯化氫氣體使料液pH保持在2.5～3.0，在25～90℃、0.15～9.0MPa條件下反應(yīng)1.5～4h，即得。其中有機(jī)酸為有機(jī)酸水溶液或液態(tài)有機(jī)酸。

該制備方法通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的限定，使D-天冬氨酸與液態(tài)一元醇或有機(jī)酸在該反應(yīng)體系中能夠發(fā)生酯化反應(yīng)而得到產(chǎn)物，所得D-天冬氨酸衍生物為D-天冬氨酸酯類(lèi)鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

其中X為酰基或烷基。

該反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，易于規(guī)模化生產(chǎn)，能夠?qū)⒊Ｒ?guī)酯化反應(yīng)所需的5～9h縮短到1.5～4h，顯著縮短了反應(yīng)時(shí)間，且轉(zhuǎn)化率可高達(dá)96％以上。與現(xiàn)有技術(shù)中常用的以濃硫酸作為催化劑的酯化反應(yīng)相比，該制備方法未使用濃硫酸，避免了濃硫酸的氧化性所導(dǎo)致的磺化、碳化、聚合等副反應(yīng)，從而使該反應(yīng)產(chǎn)物中雜質(zhì)少，純度能達(dá)到95％以上。

優(yōu)選地，所述反應(yīng)溫度為50～85℃。該范圍的反應(yīng)溫度能夠獲得較高的產(chǎn)率。

優(yōu)選地，所述反應(yīng)壓力為0.5～8.0MPa，該范圍的反應(yīng)壓力能夠縮短反應(yīng)時(shí)間，提高反應(yīng)效率。

優(yōu)選地，所述pH為2.8～2.9。

優(yōu)選地，反應(yīng)時(shí)間為2～3h。

優(yōu)選地，所述液態(tài)一元醇選自甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。

優(yōu)選地，所述有機(jī)酸為草酸水溶液或醋酸。

優(yōu)選地，該制備方法還包括將反應(yīng)后的料液進(jìn)行濃縮、干燥，所得固體產(chǎn)物便于運(yùn)輸、儲(chǔ)存和使用。

優(yōu)選地，所述D-天冬氨酸的制備方法為：將DL-天冬氨酸或DL-天冬氨酸鹽溶于20～60℃水中，調(diào)節(jié)pH至2～12，加入活力大于每小時(shí)每克120μmol L-天冬氨酸-α-脫羧酶或L-天冬氨酸提取物進(jìn)行脫羧，反應(yīng)結(jié)束后將所得料液過(guò)濾，調(diào)節(jié)所得濾液pH至2.8～3.2、溫度40～50℃進(jìn)行結(jié)晶，過(guò)濾，將所得固體經(jīng)水洗滌干燥后即得。通過(guò)對(duì)反應(yīng)后所得料液進(jìn)行pH以及溫度的控制，能夠使反應(yīng)生成的β-丙氨酸保留在溶液中而D-天冬氨酸結(jié)晶析出，從而將二者分離。限定的pH以及溫度能夠避免β-丙氨酸析出并同時(shí)盡可能提高D-天冬氨酸結(jié)晶率，從而提高D-天冬氨酸的收率。