[發明專利]一組表達受藥物dl-PHPB調節的大腦蛋白

在審

• 申請號: 201910761702.4
• 申請日: 2019-08-19
• 公開（公告）號: CN110542760A
• 公開（公告）日: 2019-12-06
• 發明（設計）人: 高洪偉;孫英妮
• 申請（專利權）人: 魯東大學
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68
• 代理公司: 11531 北京匯捷知識產權代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 馬金華<國際申請>=<國際公布>=<進入

本發明公開了一組表達受藥物dl?PHPB調節的大腦蛋白，dl?PHPB處理可顯著改變AD模型小鼠大腦皮層和海馬組織中如下一組蛋白的表達：histidine triad nucleotide?binding protein 1、fatty acid?binding protein、pyruvate dehydrogenase E1 component subunitα(PDHE1α)、peroxiredoxin?6、cathepsin B、isocitrate dehydrogenase、dihydropyrimidinase?related protein 2(DRP?2)、dihydrolipoamide succinyltransferase、dihydropyrimidinase?related protein 5(DRP?5)、peptidyl?prolyl cis?trans isomerase NIMA?interacting 1(Pin 1)、voltage?dependent anion?selective channel protein 1(VDAC1)、carbonic anhydrase 2、malate dehydrogenase、α?enolase、cofilin?2。

技術領域

本發明屬于醫學技術領域，涉及藥物dl-PHPB對認知功能損傷的大腦皮層和海馬組織蛋白表達的影響。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，俗稱老年癡呆，是一種與年齡相關的神經退行性疾病，其發病機理目前尚不清楚，現存在多種假說：神經遞質缺陷、炎癥、自由基損傷、淀粉樣蛋白神經毒性作用、激素缺乏、細胞凋亡等。此外，環境因素如文化、教養、吸煙、腦外傷、重金屬接觸史、低齡懷孕和病毒感染等均可增加患AD風險。目前，AD的治療仍以藥物為主，包括乙酰膽堿、膽堿酯酶抑制劑和促乙酰膽堿釋放藥物、抗炎藥物、雌激素類藥物、抗氧化藥物及腦代謝激活劑等。這些藥物只能暫時緩解AD患者的癥狀，但不能延緩或阻斷病程的進展。

2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽(Potassium 2-(1-Hydroxypentyl)-benzoate，dl-PHPB)是臨床用抗缺血性腦卒中藥物丁基苯酞(3-n-butylphathlide，dl-NBP)的前體。dl-PHPB在體內可通過生物酶系統作用轉化為dl-NBP而發揮藥效。dl-NBP是國家食品藥品監督管理局于2002年批準的一類抗缺血性腦卒中新藥，能夠改善腦卒中患者缺血區腦梗塞體積，改善局部缺血引起的腦水腫以及改善缺血區能量代謝和軟腦膜微循環障礙等。但dl-NBP是高沸點油狀物無法制備有效的注射劑型，不適用于重癥無法口服的患者，而其內酯環開環產物dl-PHPB具有較好的水溶性，可制成多種劑型，且dl-PHPB為固體結晶，經重結晶后可以純化，易于大量制備，方便保存。dl-PHPB作為新型的抗腦缺血候選藥物，能改善缺血區腦血流量，抑制自由基的產生，提高膽堿乙酰轉移酶的活性及減少膠質細胞的活化，這些作用環節均與AD的發生密切相關。前期研究顯示dl-PHPB對慢性腦低灌注大鼠、Aβ致癡呆小鼠及APP/PS1轉基因小鼠的學習記憶均有明顯改善作用。為進一步研究dl-PHPB的抗AD作用機制，明確dl-PHPB的抗AD作用靶點，我們利用藥物蛋白質組學方法觀察dl-PHPB對認知損傷的大腦皮層和海馬組織蛋白表達的影響。

蛋白質組學是以蛋白質組為研究對象，主要是在整體水平上研究細胞內蛋白質的組成及其活動規律，從生命本質的層次上研究生命活動的規律以及重要的生理與病理現象。由于藥物的作用機制都直接或間接與蛋白質相關，因此，蛋白質組學在藥物研究中具有重要意義。藥物蛋白質組學主要指應用蛋白質組學的方法研究蛋白表達水平上藥物對疾病的作用效果。通過比較藥用活性化合物處理(治療)前后，模型細胞或組織的蛋白質組的表達差異并鑒定發生了相應變化的蛋白質，可揭示藥物的作用機理并進行新藥篩選；通過對耐藥和對藥物敏感的致病菌蛋白質組的比較分析，可揭示致病菌耐藥機制以及設計新的治療藥物。此外，藥物蛋白質組學也可用于發現新的藥靶蛋白及進行藥物的毒理學研究等。