[發明專利]一種新型脫氧膽酸修飾殼寡糖的兩親性聚合物制備方法

在審

• 申請號: 201910761232.1
• 申請日: 2019-08-17
• 公開（公告）號: CN110354100A
• 公開（公告）日: 2019-10-22
• 發明（設計）人: 王振宇;劉雙
• 申請（專利權）人: 哈爾濱工業大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/36;A61K47/28;A61K31/56
• 代理公司: 哈爾濱龍科專利代理有限公司 23206
• 代理人: 高媛

本發明公開了一種新型脫氧膽酸修飾殼寡糖的兩親性聚合物的制備方法，并應用于對齊墩果酸的包封，旨在提高齊墩果酸的生物利用率和穩定性。所述方法步驟如下：一、形在有機溶劑中形成殼寡糖、脫氧膽酸溶液；二、將脫氧膽酸接枝到殼寡糖，得到脫氧膽酸修飾殼寡糖的兩親性聚合物；三、將兩親性聚合物加入有機溶劑中形成脫氧膽酸修飾殼寡糖分散液；四、將齊墩果酸溶液滴至脫氧膽酸修飾殼寡糖溶液中，通過自組裝形成脫氧膽酸?殼寡糖包封齊墩果酸納米粒。本發明得到納米粒最大包封率、載藥率分別為80.50%、53.61%，粒徑為250±25nm，顯著提高了齊墩果酸生物利用率，增強其生理功能在醫學領域的應用，為疏水性藥物的口服遞送系統提供新材料。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種新型脫氧膽酸修飾殼寡糖的兩親性聚合物的制備方法。

背景技術

兩親聚合物（AP）是指在其主鏈或側鏈中含有親水和疏水鏈段的大分子。由于其獨特的兩親結構，AP可以在一定條件下自組裝成各種有序的超分子結構，包括囊泡，膠束，納米粒子，納米球，多室微膠囊等。兩親性聚合物可以改善藥物的溶解性，控制藥物釋放，減少網狀內皮系統（RES）的非特異性攝取。由于其臨界膠束濃度較低，兩親性共聚物可以自組裝形成具有核-殼結構的納米級聚合物，同時難溶性藥物可以有效地摻入疏水核心中，以提高其生物利用度。

殼寡糖（COS）是通過 β-1,4糖苷鍵連接的葡糖胺組成，具有低粘度，高水溶性，生物相容性，生物降解性和正電荷的獨特特征，使其在藥物和醫學應用方面成為納米藥物遞送材料的理想選擇。研究表明，COS表現出多種藥理活性，包括抗真菌，抗炎，免疫調節，抗腫瘤等。疏水性殼寡糖的伯羥基和胺基可通過進一步的化學修飾以控制其物理性質，因此可以通過疏水物質修飾殼寡糖開發兩親性殼寡糖衍生物，以用來包封大量疏水性藥物。

脫氧膽酸（DA）是膽汁酸的主要成分，經常用作疏水片段來修飾親水聚合物，形成穩定的自組裝納米粒子。脫氧膽酸通過在胃腸道中保護聚合物并增強它們對腸上皮細胞的吸收來改善納米顆粒的口服生物利用度。腸道膽汁酸途徑是一種特異性和高效的傳遞途徑，涉及頂端鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白（ASBT）介導的細胞進入和細胞溶質回腸膽汁酸結合蛋白（IBABP）引導的細胞內運輸，可解決腸上皮的多個屏障，尤其是通過溶酶體內吞作用進入小腸上皮細胞。

齊墩果酸（OA）是一種三萜類化合物，廣泛存在于許多亞洲草藥中，如枸杞子，枳殼和三葉木通。OA具有多種藥物功能，如抗炎，增強人體防御系統和降血糖。在臨床上，OA已廣泛用于肝炎的治療。然而，OA的絕對口服生物利用度僅為0.7％? （<1μg/ mL）。這限制了OA的醫學領域應用。如何提高其生物利用率，使其具有良好的生物相容性是目前需要解決的問題之一。

本發明使用脫氧膽酸修飾殼寡糖的兩親性聚合物制備齊墩果酸納米粒，其兼具制備的簡單性與的可生物降解性相結合，有效提高了齊墩果酸生物利用率，增強其生理功能在醫學領域的應用，使該兩親性聚合物成為口服遞送系統的可行方案。

發明內容

為解決上述問題，本發明提供了一種新型脫氧膽酸修飾殼寡糖的兩親性聚合物的制備方法，利用脫氧膽酸修飾殼寡糖形成兩親性聚合物后與齊墩果酸自動形成納米粒，可提高疏水性藥物口服遞送效率和生物相容性。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

一種新型脫氧膽酸修飾殼寡糖的兩親性聚合物的制備方法，包括如下步驟：

一、將殼寡糖和脫氧膽酸加入到有機溶劑中，超聲處理使其分散均勻，形成殼寡糖、脫氧膽酸分散液；

（1）將殼寡糖和脫氧膽酸分別加入二甲基亞砜溶液，其溶液濃度分別控制在10 ~15mg/mL和30 ~35 mg/mL范圍內；

（2）密封，超聲分散5分鐘，置于磁力攪拌器攪拌使其完全溶解，形成均勻的殼寡糖、脫氧膽酸分散液。