[發明專利]減少激素依賴性疾病患者藥物耐受的組合物和方法

有效

• 申請號: 201910758286.2
• 申請日: 2019-08-16
• 公開（公告）號: CN112386702B
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 李振斐;唐靜潔;梅澤潔;高媛媛;吳登龍;黃盛松
• 申請（專利權）人: 中國科學院分子細胞科學卓越創新中心;上海市同濟醫院
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61P5/28;A61P15/08;A61P17/00;A61P17/10;A61P17/14;A61P29/00;A61P35/00;A61P37/08;A61K31/352;A61K31/7105;A61K39/395
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 韋東

本發明涉及減少激素依賴性疾病患者藥物耐受的組合物和方法。本發明的組合物含有能抑制3βHSD表達和/或其活性的試劑，以及雄激素受體拮抗劑和/或CYP17A抑制劑。

技術領域

本發明涉及減少激素依賴性疾病患者藥物耐受的組合物和方法。

背景技術

類固醇在多種生理病理過程中發揮重要作用。糖皮質激素在炎癥、骨發育中發揮重要作用。雄激素和雌激素分別與前列腺癌、乳腺癌等疾病密切相關。其中，前列腺癌是西方男性中發病率第一、死亡率第二的癌癥，在我國男性中是發病率和死亡率增長最快的癌癥。雄激素結合雄激素受體(androgen receptor，AR)，激活AR信號通路，促進前列腺癌的發生發展。早期前列腺癌利用睪丸分泌的睪酮(Testosterone，T)，將其轉化為雙氫睪酮(Dihydrotestosterone，DHT)以激活AR信號通路，維持腫瘤生長。因此雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)是進展期前列腺患者首選的治療方案。ADT初期效果較好，但大部分前列腺癌患者會在ADT治療1-2年后發生耐受，進展為去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)。CRPC直接威脅患者生命，是目前基礎研究和臨床治療主要關注階段。

CRPC依然依賴于雄激素和AR信號通路。在CRPC階段，癌細胞利用腎上腺分泌的雄激素前體脫氫表雄酮(Dehydroepiandrosterone，DHEA)合成DHT。腎上腺以膽固醇為原料，通過腎上腺皮質細胞的線粒體和內質網上的多個代謝酶的協同作用，生成雄激素前體DHEA。其中代謝酶CYP17A1是膽固醇變成DHEA過程中的一個重要代謝酶，它能夠連續催化兩步反應，在膽固醇第17位碳原子上添加羥基基團，并隨后切斷膽固醇支鏈，產生DHEA。DHEA隨后被加上硫酸根基團并被釋放到血液中。前列腺(癌)細胞獲取血液中的DHEA并將其轉化為DHT。雄激素代謝酶3βHSD1、5α-還原酶(SRD5A)和17βHSD參與了DHEA向DHT轉變的過程。

代謝酶3βHSD1(3β-羥基類固醇脫氫酶I型)催化了DHEA向DHT轉化的限速步驟。前期研究發現，代謝酶3βHSD1存在基因多態性(A1245C)。不同的單核苷酸多態性(singlenucleotide polymorphism,SNP)會通過改變3βHSD1的蛋白質穩定性來影響雄激素代謝。野生型3βHSD1基因第1245個堿基是腺嘌呤A，而少數細胞或患者中該位點是胸腺嘧啶T，從而導致第367位氨基酸由野生型的天冬酰胺變成突變體中的蘇氨酸。而在細胞中泛素連接酶AMFR能夠正常識別野生型3βHSD1，促進野生型3βHSD1降解。而突變體3βHSD1不能被AMFR識別，因此相關蛋白質穩定性提高，能夠更好地生成雄激素，促進相應細胞生長、腫瘤生長。后續的臨床研究發現，擁有突變型3βHSD1的患者疾病進展更快，包括突變型患者原位癌更容易出現轉移，手術摘除后易復發，轉移癌患者容易出現藥物耐受等，總體生存期也更短。因此不同基因型的3βHSD1可以作為生物標志物來預測患者疾病進展。然而該突變在非裔美國人和高加索裔美國人中存在一定比例，而在亞裔中很少被發現。

2011年美國FDA批準了阿比特龍和恩雜魯胺用于治療CRPC。阿比特龍通過靶向代謝酶CYP17A，抑制DHEA的合成來治療前列腺癌。恩雜魯胺通過直接與雄激素DHT競爭結合AR、阻止AR被激活來治療前列腺癌。阿比特龍和恩雜魯胺在臨床實踐中取得了巨大的成功，但是藥物耐受不可避免。耐藥患者幾乎面臨無藥可救的境地。