[發明專利](5R)-5-羥基雷公藤內酯醇衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201910757132.1
• 申請日: 2019-08-16
• 公開（公告）號: CN110407850A
• 公開（公告）日: 2019-11-05
• 發明（設計）人: 李唯;郭舜民;闕慧卿;陳阿虹;林綏
• 申請（專利權）人: 福建省醫學科學研究院
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20;A61P35/00
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 林文弘;蔡學俊

本發明提供了一種(5R)?5?羥基雷公藤內酯醇衍生物及其制備方法和應用，所述(5R)?5?羥基雷公藤內酯醇衍生物的結構式如下：，其是以(5R)?5?羥基雷公藤內酯醇和硫氰酸銨為原料，在有機溶劑中加熱反應得到。(5R)?5?羥基雷公藤內酯醇衍生物具有抑制腫瘤細胞增殖的潛能。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，是關于一類具有抗腫瘤活性的(5R)-5-羥基雷公藤內酯醇衍生物的特定化學結構及其制備方法。

背景技術

中國科學院上海藥物研究所在2004年的一篇專利中報道了一系列具有活性的雷公藤內酯醇衍生物。他們對這一系列的衍生物進行了抗腫瘤和免疫抑制活性測試，篩選出了化合物(5R)-5-羥基雷公藤內酯醇(LLDT-8)。隨后他們對LLDT-8進行了系統的藥理學研究。在體內實驗動物模型中，腹腔給藥呈現的免疫抑制活性強于CsA，口服給藥也有很強的免疫抑制活性。現有的結果已經證實了LLDT-8在體內實驗動物模型中有著非常顯著的免疫抑制活性，其LD₅₀為9.3mg/kg，表明LLDT-8具有極好的安全治療指數。它不僅抑制T細胞功能反應，而且對B細胞抗羊紅細胞特異性抗體的生成也有明顯的抑制作用。LLDT-8對佐劑誘導的大鼠關節炎和牛Ⅱ型膠原誘導的小鼠關節炎都有顯著的防治作用，并能延遲小鼠同種異體移植皮膚的排斥反應，因而作為一種新型的免疫抑制藥物有著非常良好的研究和開發前景，將有可能用于預防和治療機體免疫系統的功能及反應狀態異常有關的疾病。在抗腫瘤藥效方面，(5R)-5-羥基雷公藤內酯醇(LLDT-8)明顯抑制多種體外培養的腫瘤細胞的生長，抑制作用具有明顯的劑量依賴性，其IC50 在0.04-0.20μM 顯示具有很強的體外抗腫瘤活性，對于人前列腺癌PC-3裸小鼠移植瘤和人卵巢癌3AO裸小鼠移植瘤細胞的生長，LLDT-8則具有明顯的抑制作用；對LLDT-8 的藥物代謝動力學研究則表明其可進行口服或靜脈注射給藥，因此具有良好的用于治療包括前列腺癌、人卵巢癌等增生性腫瘤疾病的應用前景。

王大元等報道了用硫氰離子打開12,13位環氧獲得雷公藤硫氰酸基內酯醇，雖然這個衍生物不易轉化為雷公藤內酯醇，但令人驚奇的是該化合物卻具有很好的抗腫瘤活性，而且該化合物的毒性與雷公藤內酯醇相比大大降低。該化合物在治療小鼠黑色素瘤的模型中，以4mg·kg^-1·d^-1的劑量達到50.17％的抑制率與dacarbazine(20mg·kg^-1·d^-1)效果相當。

發明內容

本發明的目的在于提供一種(5R)-5-羥基雷公藤內酯醇衍生物及其制備方法和應用，本發明制得的化合物具有抑制腫瘤細胞增殖的潛能。本發明同時公開了該類化合物的制備方法、醫療用途。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

本發明(5R)-5-羥基雷公藤內酯醇衍生物的結構式如下：

。

本發明包括該類化合物的制備方法如下：

1、合成路線

2、具體操作過程為：

以(5R)-5-羥基雷公藤內酯醇(LLDT-8)和硫氰酸銨為原料，在有機溶劑中加熱反應得到化合物I。

反應溫度為65~90℃，有機溶劑為叔丁醇。

所述的(5R)-5-羥基雷公藤內酯醇(LLDT-8)的結構如下：

應用：所述的(5R)-5-羥基雷公藤內酯醇衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明的優點在于：