[發明專利]新型螺環類K-Ras G12C抑制劑

在審

• 申請號: 201910756965.6
• 申請日: 2019-08-15
• 公開（公告）號: CN112390797A
• 公開（公告）日: 2021-02-23
• 發明（設計）人: 樊后興;謝雨禮
• 申請（專利權）人: 微境生物醫藥科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10;C07D519/00;C07D491/20;A61K31/519;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

本發明涉及一類新型螺環類化合物及其制備方法和用途。具體地，本發明涉及式(1)所示的化合物及其制備方法，以及式(1)化合物及其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽作為G12C突變體K?Ras蛋白不可逆抑制劑在抗腫瘤等Ras相關疾病的藥物制備中的用途。

技術領域

本發明屬涉及藥物化學領域，更具體而言，涉及一類新型K-Ras G12C抑制劑，及其制備方法和該類化合物的使用方法。

背景技術

Ras蛋白家族是細胞內重要的信號轉導傳遞分子，在生長發育中發揮了重要的作用。大量的體外腫瘤細胞，動物模型以及人類腫瘤樣本的分析和研究表明Ras家族蛋白的過度激活是人類腫瘤發展的早期事件，是多種癌癥發生和發展的重要誘因。因此靶向和抑制Ras蛋白的活性是治療相關腫瘤的重要手段。

Ras蛋白存在兩種形式，其與GDP結合，處于未激活靜息狀態；而當細胞接收諸如生長因子刺激等信號時，Ras蛋白與GTP結合，被激活?；罨腞as蛋白招募多種信號轉接蛋白，促進下游信號分子諸如ERK，S6的磷酸化，從而激活Ras信號轉導通路，調節細胞生長、存活、遷移和分化。Ras蛋白自身的GTPase酶活性可將GTP水解回GDP。并且細胞內存在GTP酶激活蛋白(GAPs)與Ras相互作用大大促進Ras GTPase的活性，從而防止Ras蛋白的過度激活。

Ras蛋白家族中K-Ras,H-Ras以及N-Ras蛋白上的突變是多種腫瘤的常見的基因突變之一，是導致腫瘤中Ras蛋白過度激活的主要因素。與野生型的Ras蛋白相比，這些突變導致Ras蛋白活性不為調控，穩定結合GTP，持續激活，從而促進腫瘤細胞的生長，遷移以及分化。這其中K-Ras蛋白的突變最為常見，占所有Ras突變的85％，而N-Ras(12％)和H-Ras(3％)則相對少見。K-Ras突變在多種癌癥中極為普遍：包括胰腺癌(95％)、結腸直腸癌(45％)和肺癌(25％)等，而在乳腺癌、卵巢癌和腦癌中相對罕見(2％)。K-Ras突變位點主要集中于G12位，其中G12C的突變最為常見。例如在非小細胞肺癌(NSCLC)中，K-Ras G12C占所有K-Ras突變的50％，其次是G12V和G12D?；蚪M學研究表明，非小細胞肺癌中的K-Ras突變不與EGFR、ALK、ROS1、RET和BRAF突變共存，而與STK11、KEAP1和TP53等突變共存，提示K-Ras突變可能與STK11、KEAP1和TP53突變等協同作用參與細胞的惡性轉變，增生和侵襲。除了腫瘤以外，Ras蛋白的異常激活也參與了包括糖尿病，神經退行性疾病等非腫瘤性疾病，由此可見，靶向Ras蛋白的小分子化合物可使大批攜帶特定基因變異的的癌癥病人和Ras通路過度激活的非癌癥性病人受益。

然而，自從腫瘤中Ras突變被發現四十年來，雖然我們對Ras通路致病機制有了更為深入的了解，但是對于大量攜帶Ras蛋白突變以及Ras通路過度激活的病人，尚未有有效的靶向Ras蛋白的治療手段。因此開發高活性的針對Ras蛋白特別是突變頻率較高的K-RasG12C蛋白的小分子抑制劑，具有重要的臨床意義。

發明內容

本發明旨在提供一類結構通式如式(1)所示的化合物、或其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：

式(1)中：

L為化學鍵或NH；

A為一個二價含有1-2個N原子的4-12元飽和或部分飽和的單環、雙環、橋環或螺環，所述單環、雙環、橋環或螺環可任選被一個或多個R²所取代，當被多個R²取代時，R²可以相同或不同，R²為H、CN、C1-C3烷基、鹵素取代C1-C3烷基或氰基取代C1-C3烷基；