[發明專利]一種基于微囊的疫苗

在審

• 申請號: 201910756019.1
• 申請日: 2019-08-16
• 公開（公告）號: CN110882232A
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發明（設計）人: 馬光輝;魏煒;習曉博;葉通;那向明;卿爽
• 申請（專利權）人: 中國科學院過程工程研究所
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K47/34;A61K39/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京科石知識產權代理有限公司 11595
• 代理人: 劉艷春

本發明涉及一種疫苗，其包含抗原以及可生物降解的聚合物共混物基質，所述聚合物共混物含有疏水聚合物和兩親嵌段共聚物，所述疫苗以微囊的形式存在，微囊內部含有多腔室結構，所述微囊的平均粒徑優選是10?100μm，更優選是30?60μm，所述微囊由以下方法制備：先由聚合物共混物制備開孔微球，然后使其與含抗原的溶液混合，接著使裝載有抗原溶液的開孔微球封口，形成裝載有抗原的封口微囊。

技術領域

本發明涉及一種基于微囊的疫苗，其包含抗原以及可生物降解的聚合物 共混物基質，該疫苗例如是抗腫瘤疫苗。

技術背景

隨著腫瘤生物學以及免疫學的發展，以調節自身免疫系統為主要特性的 免疫療法為腫瘤治療開辟了一條嶄新的思路。在眾多的免疫治療策略中，腫 瘤疫苗能夠模擬機體對抗病原體的方式，恢復對腫瘤細胞的天然“識別”和應 答，從而特異性地消滅腫瘤細胞，因此受到了越來越多的關注。

抗腫瘤疫苗發揮高效作用面臨的難題之一就是單純的腫瘤抗原很難激 發機體持久有效的免疫反應。利用納米尺寸的載體來裝載腫瘤抗原，可以有 效地提高免疫細胞的內吞和成熟，從而激發機體較強烈的免疫反應，但是納 米載體因為尺寸較小，易被機體清除，所以很難產生持久的抗腫瘤效果。通 過復乳溶液法包埋抗原制備微米尺寸的載體有效避免上述難題，然而又面臨 抗原釋放過于緩慢而不能激發有效免疫應答的困境。

CN101601860A公開了一種基于聚合物顆粒的疫苗，其中的抗原組成為 吸附于可生物降解聚合物顆粒上的抗原與未吸附的抗原(游離抗原)兩種形 式，所述的顆粒的平均粒徑為0.1～20μm，通過以下方法制備：將聚合物顆 粒與乙肝表面抗原溶液進行混合，通過聚合物顆粒與抗原溶液的吸附作用制 得的懸液即為疫苗產品，本發明疫苗能夠在機體內迅速誘導免疫應答，誘導 機體產生較高水平的體液免疫和細胞免疫。

CN102489230A公開了一種生物可降解材料微囊的制備方法，含開孔微 球的制備、囊芯材料的裝填和開孔微球的封口，相比傳統的復乳包埋方法， 該方法更加溫和，避免生物活性物質受損；包埋后溶液中剩余的囊芯材料可 回收利用；更加環境友好，達到了與之前報道相同的粒徑、孔徑水平，且內 腔容積更大，更有利于囊芯材料的裝載。但是該專利文獻僅僅提及該生物可 降解材料微囊可用于包埋小分子、生物大分子物質，還可以裝載納米、微米 級尺寸的顆粒。

盡管有上述各種研究，但研究開發出能更好激發機體產生特異性免疫的 疫苗，例如通過細胞毒性T細胞來殺傷腫瘤細胞，對其臨床應用具有重要意 義。

發明概述

本申請的發明人發現，利用復乳-溶劑去除法制備出一種由可生物降解 聚合物制備的開孔微球，之后在該開孔微球中裝填腫瘤抗原，然后使該開孔 微球封口，制成粒徑較大的能夠在小鼠體內局部滯留的封口微囊，由于微囊 不易被吞噬代謝，較易降解，且在降解的過程中刺激機體產生持續的炎癥反 應，從而微囊作為抗原儲庫可以不斷地募集抗原遞呈細胞如樹突狀細胞 (DC)到達注射部位吞噬抗原，協同聚合物基質代謝產生的酸性微環境， 能顯著提高細胞募集的數目，提高細胞對抗原的內吞，刺激DC成熟分化， 最終DC歸巢至淋巴結，刺激機體產生高效持久的免疫反應，促使T細胞持 續的增殖與分化，并產生了特異且持久的殺傷，能夠顯著地抑制了腫瘤的生 長、延長了小鼠的生存時間。

基于此，本發明提供一種疫苗，其包含抗原以及可生物降解的聚合物共 混物基質，所述聚合物共混物含有疏水聚合物和兩親嵌段共聚物，所述疫苗 以微囊的形式存在，微囊內部含有多腔室結構，所述微囊的平均粒徑優選是 是10-100μm，更優選是30-60μm，所述微囊由以下方法制備：先由聚合物 共混物制備開孔微球，然后使其與含抗原的溶液混合，接著使裝載有抗原溶 液的開孔微球封口，形成裝載有抗原的封口微囊。

優選的是，在本發明疫苗中，通過制備的工藝參數優化，抗原的釋放與 疫苗體內局部滯留時細胞募集行為的產生協同作用，使在釋放出來的抗原被 募集過來的非成熟的DC吞噬，顯著提高了抗原的利用率。