[發明專利]一種橋環多環多取代四氫喹啉及其制備方法

在審

• 申請號: 201910754043.1
• 申請日: 2019-08-15
• 公開（公告）號: CN110372725A
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發明（設計）人: 王琪琳;苗紅杰;卜站偉
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: C07D498/08
• 分類號: C07D498/08
• 代理公司: 鄭州優盾知識產權代理有限公司 41125
• 代理人: 鄭園

本發明公開了一種橋環多環多取代四氫喹啉及其制備方法，屬于有機合成技術領域。本發明通過將烯胺酮和N?烷基喹啉鹽加在乙腈溶劑中，以四甲基胍為堿，在60℃的溫度下發生1,4?加成“誘導”的多級環化串聯反應來制備橋環多取代四氫喹啉。本發明開辟了N?烷基喹啉鹽新的反應模式，使其反應位點開發到最多（C2、C3和C4）。本發明避免分離中間體，反應完全后，通過簡單的過濾即可拿到純品。本發明具有反應條件溫和、反應時間短、操作簡便、底物普適性廣等優點。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種橋環多環多取代四氫喹啉及其制備方法。

背景技術

四氫喹啉及其衍生物是一類重要的生物堿，是很多天然產物和藥物分子的活性骨架，具有廣泛的生理活性。因此發展更加高效的方法來合成結構多樣的這類化合物具有十分重要的研究意義和應用價值。通過文獻調研發現，喹啉鹽的去芳構化反應是制備四氫喹啉最直接、最有效的方法之一。喹啉鹽通過與一系列親核試劑發生加成反應，得到氫化的喹啉。但是，這些反應通常發生在C2-或(和)C4-位，反應相對簡單，且具有較差的區域選擇性，通常得到C2-和C4-位官能化的混合產物(圖1，Org.Lett.2017,19,3783；Tetrahedron2011,67,2863.)。這些反應僅僅利用了喹啉鹽的C2和C4反應位點，而C3反應位點還沒有被利用。因此，開發喹啉鹽新的更多的反應位點用以合成結構新型的復雜多取代橋環四氫喹啉具有很重要的意義。

發明內容

針對現有技術中存在的問題，本發明提供一種橋環多環多取代四氫喹啉及其制備方法，開辟了喹啉鹽新的反應位點，操作簡單、反應條件溫和、且目標產物容易分離。

為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案：

一種橋環多環多取代四氫喹啉，其結構式如下：

其中，R¹為烷基、鹵素或氫；R²為甲基或氫，R³為烷基，R⁴為烷基、鹵素或氫。

所述的橋環多環多取代四氫喹啉的制備方法，步驟如下：將烯胺酮和N-烷基喹啉鹽，在有機溶劑中，堿的存在下，25-80℃反應5分鐘至24小時，薄層色譜跟蹤反應至完全，反應結束后，通過用布氏漏斗過濾分離純化，得目標產物，其反應通式如下：

其中，R¹為烷基、鹵素或氫；R²為甲基或氫，R³為烷基，R⁴為烷基、鹵素或氫。

進一步，所述的堿為無機堿或有機堿，所述無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、醋酸鈉；有機堿為三乙胺、吡啶、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二疊氮雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、四甲基胍(TMG)，所述的堿優選TMG。

進一步，所述的堿的物質的量為烯胺酮的物質的量的2倍。

進一步，所述的有機溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環或乙酸乙酯，優選為乙腈。

進一步，所述反應溫度優選為60℃。

進一步，所述烯胺酮與N-烷基喹啉鹽的摩爾比為1:1-1:4，優選為1:2.2。

本發明的有益效果：本發明通過將烯胺酮和N-烷基喹啉鹽加在乙腈溶劑中，以四甲基胍為堿，在60℃的溫度下發生1,4-加成“誘導”的環化串聯反應來制備橋環多環多取代四氫喹啉。本發明開辟了N-烷基喹啉鹽新的反應模式，通過和烯胺酮反應，使其反應位點開發到最大(3個)，生成了一種結構新穎、具有多環橋環復雜結構的多取代四氫喹啉化合物。本發明中間產物不需分離純化，且目標產物容易分離；操作簡單、反應條件溫和、反應時間短，收率高達99％。