[發(fā)明專利]環(huán)戊烷并色滿酮拼接螺環(huán)氧化吲哚類化合物及其制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910747297.0
• 申請(qǐng)日: 2019-08-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112390804B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉雄利;徐圣文;周韋;周豪杰;周彥佑;何學(xué)雯;周英
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 貴州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D491/107
• 分類號(hào): C07D491/107;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 貴陽(yáng)中新專利商標(biāo)事務(wù)所 52100
• 代理人: 李亮;程新敏

本發(fā)明公開(kāi)了一種環(huán)戊烷并色滿酮拼接螺環(huán)氧化吲哚類化合物，該類化合物包含潛在的生物活性環(huán)戊烷并色滿酮骨架和螺環(huán)氧化吲哚化合物骨架，可以為生物活性篩選提供化合物源，對(duì)藥物的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應(yīng)用價(jià)值。且該骨架化合物對(duì)人白血病細(xì)胞(K562)具有抑制活性的作用。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單易行，原料合成便宜易得，可以在各種有機(jī)溶劑中進(jìn)行，也具有較好的空氣穩(wěn)定性，適用性廣，對(duì)于各種取代基都有很好的兼容性。且該類骨架化合物對(duì)人白血病細(xì)胞(K562)具有腫瘤生長(zhǎng)抑制活性作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)技術(shù)和藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種環(huán)戊烷并色滿酮拼接螺環(huán)氧化吲哚類化合物及其制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

根據(jù)藥物設(shè)計(jì)的活性骨架拼接和遷越原理，把兩個(gè)或多個(gè)具有生物活性骨架拼接成一個(gè)潛在生物活性的多骨架分子在有機(jī)化學(xué)和醫(yī)藥化學(xué)中是極其重要的研究領(lǐng)域。(1)螺五元碳環(huán)氧化吲哚廣泛存在天然產(chǎn)物和合成藥物分子中，吸引了許多化學(xué)工作者及醫(yī)藥化學(xué)團(tuán)隊(duì)的廣泛關(guān)注。(2)環(huán)戊烷并色滿酮骨架也普遍存在天然產(chǎn)物和藥物分子中。例如:天然產(chǎn)物分子Cryptosporioptide，Preussochromones D，pseudobruceol-I和Diaportheone B共享一個(gè)環(huán)戊烷并色滿酮分子單元，這些化合物在解除病痛、經(jīng)濟(jì)發(fā)展中起著重大作用。鑒于螺五元碳環(huán)氧化吲哚骨架和環(huán)戊烷并色滿酮骨架具有潛在的生物活性。因此，把螺五元碳環(huán)氧化吲哚骨架拼接到環(huán)戊烷并色滿酮骨架，合成一系列新的潛在多活性官能團(tuán)的環(huán)戊烷并色滿酮拼接螺環(huán)氧化吲哚類化合物，可以為生物活性篩選提供化合物源，對(duì)藥物的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應(yīng)用價(jià)值(如圖8所示)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是：提供一種環(huán)戊烷并色滿酮拼接螺環(huán)氧化吲哚類化合物及其制備方法與應(yīng)用，它是一類重要的醫(yī)藥中間體類似物和藥物分子類似物，對(duì)藥物篩選和制藥行業(yè)具有重要的應(yīng)用價(jià)值，且其合成方法非常經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便。

本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)該類化合物在制備防治腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種環(huán)戊烷并色滿酮拼接螺環(huán)氧化吲哚類化合物，該化合物具有如下通式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)：

式中，R¹為甲基或氯或氫；R²為甲基或氟或氯或氫；Ar為氟或氯或溴或甲基或甲氧基或氫取代的苯環(huán)。

環(huán)戊烷并色滿酮拼接螺環(huán)氧化吲哚類化合物的制備方法，將各種取代的雙功能氧化吲哚-色酮3C合成子1及各種取代的硝基苯乙烯2在有機(jī)溶劑中，在有機(jī)小分子堿性催化劑作用下，進(jìn)行Michael/Michael環(huán)加成反應(yīng)，獲得環(huán)戊烷并色滿酮拼接螺環(huán)氧化吲哚類化合物3。

合成路線舉例如下：

其中合成路線中的化合物，其取代基滿足式中，R¹為甲基或氯或氫；R²為甲基或氟或氯或氫；Ar為氟或氯或溴或甲基或甲氧基或氫取代的苯環(huán)。

反應(yīng)機(jī)理如下：

所述的有機(jī)溶劑為乙腈、甲苯、二氯甲烷、或氯仿。

所述的有機(jī)小分子堿性催化劑為1,2-二苯基二胺衍生的手性硫脲或者芳酰胺催化劑、環(huán)己基二胺衍生的手性硫脲或者芳酰胺催化劑、金雞納堿或其衍生的手性硫脲或者芳酰胺催化劑。

有機(jī)小分子堿性催化劑部分舉例如下(但需強(qiáng)調(diào)的是本發(fā)明的有機(jī)小分子堿性催化劑不限于如下表示的內(nèi)容)：

各種取代的雙功能氧化吲哚-色酮合成子及各種取代的硝基苯乙烯在有機(jī)溶劑中的反應(yīng)溫度為-10℃至40℃，反應(yīng)時(shí)間為2至10天。

環(huán)戊烷并色滿酮拼接螺環(huán)氧化吲哚類化合物在制備防治腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用。