[發(fā)明專利]5-羥黃酮取代N-苯乙基乙酰胺在抗結(jié)核分枝桿菌感染中的醫(yī)藥用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910745583.3
• 申請(qǐng)日: 2019-08-13
• 公開（公告）號(hào): CN110403931B
• 公開（公告）日: 2022-08-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林東海;郭晨云
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廈門大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/352
• 分類號(hào): A61K31/352;A61P31/06
• 代理公司: 廈門南強(qiáng)之路專利事務(wù)所(普通合伙) 35200
• 代理人: 馬應(yīng)森;戴深峻

5?羥黃酮取代N?苯乙基乙酰胺在抗結(jié)核分枝桿菌感染中的醫(yī)藥用途，涉及藥學(xué)領(lǐng)域。5?羥黃酮取代N?苯乙基乙酰胺具有藥學(xué)上可接受的鹽，或其前體藥物，或其前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽；在抗結(jié)核分枝桿菌感染中的醫(yī)藥用途具有良好前景。5?羥黃酮取代N?苯乙基乙酰胺同時(shí)作用于結(jié)核分枝桿菌野生型RpsA與突變型RpsA,且作用強(qiáng)度較高，表明5?羥黃酮取代N?苯乙基乙酰胺能夠有效地解決結(jié)核分枝桿菌由于RpsA突變帶來(lái)的耐藥問(wèn)題，也同時(shí)表明了5?羥黃酮取代N?苯乙基乙酰胺能夠特異性地作用于野生型RpsA與突變型RpsA。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥學(xué)領(lǐng)域，尤其是涉及5-羥黃酮取代N-苯乙基乙酰胺在抗結(jié)核分枝桿菌感染中的醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

結(jié)核分枝桿菌感染引起的相關(guān)疾病如肺結(jié)核、淋巴結(jié)核、腸結(jié)核等，在全球流行廣泛。吡嗪酰胺(PZA)作為抗結(jié)核分枝桿菌感染的一線藥物，與其它一線藥物如乙胺丁醇、利福平、異煙肼聯(lián)用時(shí)，能有效縮短治療周期。但隨著PZA耐藥問(wèn)題的加重，人們對(duì)于新型抗結(jié)核分枝桿菌感染的藥物需求日益急迫。2011年Science研究成果(Wanliang Shi等，Pyrazinamide inhibits trans-translation in Mycobacterium tuberculosis:apotential mechanism for shortening the duration of tuberculosis chemotherapy，Science,2011,333：(6049)，1630-1632)提出，PZA在體內(nèi)經(jīng)吡嗪酰胺酶(PZase)水解為吡嗪酸(POA)后，抑制了結(jié)核分枝桿菌的核糖體蛋白S1(RpsA)，進(jìn)而阻止了結(jié)核分枝桿菌的反式翻譯過(guò)程，達(dá)到抗結(jié)核分枝桿菌感染的目的。當(dāng)結(jié)核分枝桿菌處于藥物、環(huán)境引起的外界刺激下，結(jié)核分枝桿菌核糖體將被阻滯，而反式翻譯機(jī)制通過(guò)引入tmRNA，置換出阻滯核糖體中的RNA，并將表達(dá)中斷的蛋白引入tmRNA隱含的標(biāo)簽序列，從而將可能具有毒性的表達(dá)不完全的蛋白特異性地降解。而在這一反式翻譯過(guò)程中，RpsA作為RNA結(jié)合蛋白，起到了關(guān)鍵作用，也使得RpsA成為了POA的重要靶點(diǎn)。此外，依據(jù)文獻(xiàn)(Yunbao Zhi等，Lead compoundsand key residues of ribosomal protein S1 in drug-resistant Mycobacteriumtuberculosis，Bioorganic Chemistry,2019，82：58-67)，RpsA可作為抗結(jié)核分枝桿菌感染，尤其是抗吡嗪酰胺耐藥結(jié)核分枝桿菌感染的理想靶標(biāo)。一方面，根據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)結(jié)果，在吡嗪酰胺耐藥的部分結(jié)核分枝桿菌菌株中，RpsA會(huì)發(fā)生438號(hào)丙氨酸缺失突變，進(jìn)而POA無(wú)法抑制RpsA而失去藥效；另一方面，結(jié)核分枝桿菌的RpsA與人及其它哺乳動(dòng)物的蛋白同源性很低，其抑制劑將對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有特異性。同時(shí)以野生型RpsA及突變型RpsA作為靶標(biāo)，將有效地解決結(jié)核分枝桿菌的吡嗪酰胺耐藥問(wèn)題，同時(shí)保證了其抑制劑的特異性。

依據(jù)書籍(L.R.Lakowicz,Principles of Fluorescence Spectroscopy,第三版,Springer出版社,Boston,MA,2006)，熒光猝滅滴定是用于驗(yàn)證蛋白-配體相互作用的常用實(shí)驗(yàn)。配體與蛋白發(fā)生的特異的相互作用，使得蛋白中產(chǎn)生熒光的氨基酸發(fā)生靜態(tài)猝滅。同時(shí)，在一定蛋白濃度下，熒光靜態(tài)猝滅的程度依賴于配體濃度，進(jìn)而根據(jù)Hill方程，可以擬合出配體與蛋白的解離常數(shù)。這一方法能夠快速便捷地對(duì)配體與蛋白的相互作用進(jìn)行定量，從而明確配體與蛋白的相互作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供5-羥黃酮取代N-苯乙基乙酰胺在抗結(jié)核分枝桿菌感染中的醫(yī)藥用途。

所述5-羥黃酮取代N-苯乙基乙酰胺具有如下結(jié)構(gòu)式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前體藥物，或其前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽：

所述5-羥黃酮取代N-苯乙基乙酰胺通過(guò)作用于野生型或突變型RpsA，可用于制備抗結(jié)核分枝桿菌感染的藥品等，優(yōu)選吡嗪酰胺耐藥的抗結(jié)核分枝桿菌感染的藥品。