[發明專利]一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的精制方法

有效

• 申請號: 201910737595.1
• 申請日: 2019-08-12
• 公開（公告）號: CN110283210B
• 公開（公告）日: 2022-04-15
• 發明（設計）人: 李璞;郭本泉;劉初鋒;李明
• 申請（專利權）人: 新鄉雙鷺藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C51/43;C07C57/15
• 代理公司: 成都弘毅天承知識產權代理有限公司 51230
• 代理人: 軒勇麗

本發明提供了一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的精制方法。所述方法包括如下步驟：(1)將富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗產品加入反應釜中，加入第一溶劑，攪拌加熱至50?55℃，待富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗產品溶解得到澄清溶液后，繼續攪拌25?30min，加入第二溶劑，停止攪拌；(2)降溫至35?38℃，加入富馬酸替諾福韋二吡呋酯晶種，析晶；(3)降溫至25?30℃，繼續析晶；(4)用冰水浴冷卻至0?5℃，繼續析晶；(5)抽濾獲得濾餅，并用所述第二溶劑少量多次淋洗，獲得富馬酸替諾福韋二吡呋酯精制產品。所述精制方法得到的富馬酸替諾福韋二吡呋酯精制產品的純度達到99％以上，且回收率高，操作簡單，易于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域，具體涉及一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的精制方法。

背景技術

富馬酸替諾福韋二吡呋酯是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑。以與核苷類逆轉錄酶抑制劑類似的方法抑制逆轉錄酶，從而具有潛在的抗HIV-1活性。富馬酸替諾福韋二吡呋酯是目前第一個被FDA批準用于治療HIV-1感染的核苷酸類似物，并被推薦為一線抗病毒用藥。另外，富馬酸替諾福韋二吡呋酯具有抑制乙肝病毒復制和穩定病情的作用，并在一定程度上降低轉氨酶，起到保護肝臟的功效，對乙肝的治療有比較好的作用。

現有技術中富馬酸替諾福韋二吡呋酯合成方法得到的粗品中含有較多有機殘留，需對富馬酸替諾福韋二吡呋酯進行精制。重結晶是理想的分離純化方法，通過固液分離，產品和雜質能有效分開，從而獲得較高純度的產品。但重結晶過程中采用的溶劑及重結晶條件不同，析出的固體顆粒粒徑也不同，這會直接影響得到的精制產品的質量及工業化生產的成本。例如，如果重結晶析出的固體顆粒粒徑比較小，為了盡可能將雜質去除，就需要采用更小孔徑的過濾介質和高速離心機進行離心，這無疑會對采用的設備和技術帶來更大的壓力，增加生產成本，同時由于過濾介質孔徑太小，又不利于快速的固液分離，會導致產品中殘留有較多雜質。因此，需要優化富馬酸替諾福韋二吡呋酯的精制方法，使得到的精制產品粒徑大，純度高。

發明內容

發明要解決的問題

為克服現有技術中富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗產品純化效果較差的問題，本發明提供了一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的精制方法。

用于解決問題的方案

本發明提供了一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的精制方法，所述方法包括如下步驟：

(1)將富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗產品加入反應釜中，加入第一溶劑，攪拌加熱至50-55℃，待富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗產品溶解得到澄清溶液后，繼續攪拌25-30min，加入第二溶劑，停止攪拌；

(2)降溫至35-38℃，加入富馬酸替諾福韋二吡呋酯晶種，析晶；

(3)降溫至25-30℃，繼續析晶；

(4)用冰水浴冷卻至0-5℃，繼續析晶；

(5)抽濾獲得濾餅，并用所述第二溶劑少量多次淋洗，獲得富馬酸替諾福韋二吡呋酯精制產品。

根據本發明所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的精制方法，步驟(1)中，所述第一溶劑為異丙醇與60％乙醇的混合物。所述第一溶劑是指對富馬酸替諾福韋二吡呋酯溶解性良好的溶劑。

根據本發明所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的精制方法，步驟(1)中，所述異丙醇和所述60％乙醇的體積比為1.5-2∶1。

根據本發明所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的精制方法，步驟(1)中，所述第二溶劑為乙酸乙酯和/或三氯甲烷。所述第二溶劑是指對富馬酸替諾福韋二吡呋酯溶解度較低的溶劑。

根據本發明所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的精制方法，步驟(1)中，所述富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗產品與所述第一溶劑的質量比為1∶5-6。