[發明專利]一種加替沙星環合酯的合成方法

在審

• 申請號: 201910731437.5
• 申請日: 2019-08-08
• 公開（公告）號: CN110357816A
• 公開（公告）日: 2019-10-22
• 發明（設計）人: 王兵波;張森;王偉;張曉弟
• 申請（專利權）人: 內蒙古源宏精細化工有限公司
• 主分類號: C07D217/26
• 分類號: C07D217/26
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 宋秀蘭

本發明屬于藥物中間體的生產工藝，具體公開了一種加替沙星環合酯的合成方法，合成方法以3,4,5,6?四氟?N?甲基鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，經過水解、脫羧、甲基化得到2,4,5?三氟?3?甲氧基苯甲酰氯，2,4,5?三氟?3?甲氧基苯甲酰氯先與N,N?二甲氨基丙烯酸乙酯偶聯，再與環丙胺置換，最后在DMF和氟化鉀的作用下環合生成加替沙星環合酯；反應的合成路線短，原料來源更易，且反應條件溫和、易操作控制，降低了原料消耗，后處理方便，降低了成本；反應使用氟化鉀代替碳酸鉀，不僅能夠減少廢氣的產生，且使用后的氟化鉀可以通過氫氧化鉀調節后繼續使用，進一步降低了成本。

技術領域

本發明屬于藥物中間體的生產工藝，具體涉及一種加替沙星環合酯的合成方法。

背景技術

喹諾酮類藥物又稱吡酮酸類或吡啶酮類藥物，以細菌的脫氧核糖核酸為靶，抗菌譜廣。喹諾酮類藥物自問世以來發展迅速，目前已成文抗細菌感染的主要藥物之一，廣泛用于治療各種感染，對提高敏感菌所致感染的治愈率和降低危重感染病死率起了重要作用。

加替沙星，英文名為gatifloxacin，是日本杏林制藥株式會社創制的新的6-氟-8-甲氧基喹諾酮化合物，對格蘭陰性菌、格蘭陽性菌、厭氧菌、支原體、衣原體以及分枝桿菌等均具有較好的抗菌作用，通過抑制細菌DNA復制、轉錄和修復過程起到殺滅細菌的作用，具有廣譜高效、光毒性低的優點。臨床用于呼吸系統、消化系統、皮膚軟組織等感染性疾病的治療，也可作為聯合用藥治療結核病。

喹諾酮類藥物可以通過多種初始原料制備而成。2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯是一種重要的合成原料，文獻(山東化工，2013,42(1):11-13)以四氯苯酐為起始原料，用苯胺進行亞胺化，然后在DMF溶劑中氟取代，經堿性水解開環，同時羥基取代，脫羧后在堿性條件下甲基化，酸化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰酸。該合成方法中使用苯胺進行亞胺化，苯胺的價格較高，如果不回收，則造成原料大量浪費，增加了原料成本，而如若回收苯胺，因苯胺沸點高，也需要付出較高的成本。

還可以用2,3,4,5-四氟苯甲酰氯生產喹諾酮類藥物。如專利文件CN1461748A以2,4,5-四氟-3-甲氧基苯甲酰氯為起始原料，經取代、水解脫羧、原甲酸三乙酯縮合、烯胺化、環合得到喹諾酮主環。上述反應中脫羧及格氏反應時副產物多、產品分離難，三廢排放量大，需要使用原甲酸三乙酯等安全隱患較大的原料，而且以2,4,5-四氟-3-甲氧基苯甲酰氯作為起始原料，增加了合成的成本。

此外，還可以用3,4,5,6-四氟鄰苯二甲酸為起始原料，專利文件EP0352123A2介紹了 3,4,5,6-四氟鄰苯二甲酸依次經過水解、脫羧、甲基化、酰化、縮合、水解、縮合、胺化和環合得到喹諾酮主體結構，但是該合成路線步驟長，收率較低，反應中的原子經濟性較差，原料的利用率降低。

有鑒于此，有必要提供一種合成步驟短、反應中原子利用率高且環保的生產工藝。

發明內容

本發明的目的在于結合現有技術的不足，提供一種品質好、收率高，且能耗少的加替沙星合成方法。

為達到上述發明目的，本發明采用如下的技術方案：

一種加替沙星環合酯的合成方法，包括：

(1)將3,4,5,6-四氟-N-甲基鄰苯二甲酰亞胺與堿液混合均勻，升溫回流，反應得到2,4,5- 三氟-3-羥基鄰苯二甲酸鈉；然后在得到的2,4,5-三氟-3-羥基鄰苯二甲酸鈉中加入酸進行脫羧反應并酸化得到2,4,5-三氟-3-羥基苯甲酸；

(2)將得到的2,4,5-三氟-3-羥基苯甲酸與硫酸二甲酯在堿性條件下混合反應再酸化得到 2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸；然后將得到的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸和氯化亞砜在溶劑中混合反應得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯；