[發(fā)明專利]酰胺衍生物的鹽及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910728056.1
• 申請日: 2019-08-07
• 公開（公告）號: CN110903219A
• 公開（公告）日: 2020-03-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張杰;徐巾超;陳勇;羅忠華;黃芳芳
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東東陽光藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C271/28
• 分類號: C07C271/28;C07C269/06;C07C213/08;C07C215/10;A61K31/27;A61P9/12;A61P11/00
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本發(fā)明主要提供了酰胺衍生物的鹽及其制備方法，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。該酰胺衍生物的鹽由Ralinepag和氨基丁三醇形成，具有穩(wěn)定性良好，溶解度大，適于制備藥用組合物等優(yōu)勢。另外，該Ralinepag氨基丁三醇鹽的制備方法工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及酰胺衍生物的鹽及其制備方法。

背景技術(shù)

Ralinepag(APD811，CAS號：1187856-49-0)是下一代新型口服選擇性IP受體激動劑，用于前列環(huán)素途徑治療肺動脈高壓(PAH)。Ralinepag在血管舒張、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和抑制血小板聚集等方面的藥效良好，藥物半衰期也更長。這些特點使其成為治療PAH的潛在同類最佳(best-in-class)藥物。Ralinepag結(jié)構(gòu)如下式(X)所示：

Ralinepag存在溶解速度慢、體外溶出度低、生物利用度低的缺點，對藥物的吸收有一定的影響。所以尋求提高Ralinepag溶出度的方法迫在眉睫。為解決這一問題，發(fā)明人對Ralinepag的鹽及其晶型進(jìn)行了相關(guān)研究。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明概述

本發(fā)明主要涉及式(X)所示的化合物(Ralinepag)和氨基丁三醇形成的鹽。與他們的游離形式比較，特定的式(X)所示的化合物的鹽是有利的，因為這種鹽的形式能夠使得式(X)所示的化合物的溶出速率有一定程度的提高，較好的解決式(X)所示的化合物溶解速度慢、體外溶出度低、生物利用度低的缺點。

本發(fā)明第一方面提供了式(X)所示的化合物和氨基丁三醇的鹽。

本發(fā)明第二方面提供了式(X)所示的化合物氨基丁三醇鹽的制備方法。

術(shù)語定義

本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)等等)，以本申請為準(zhǔn)。

應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個獨(dú)立的實施方案中進(jìn)行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個實施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨(dú)或以任意合適的子組合提供。

除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。

除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表CAS版，和1994年第75版《化學(xué)和物理手冊》一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。

術(shù)語“包含”或“包括”為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。

術(shù)語“基本上如圖所示”是指基本上純凈的某種“晶型”其X-射線粉末衍射圖中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出現(xiàn)在所給出的X-射線粉末衍射圖中。當(dāng)樣品中某種晶型的含量逐漸降低時，其X-射線粉末衍射圖中的一些歸屬于該晶型的衍射峰可能會由于儀器的檢測靈敏度的因素而變少。