[發(fā)明專利]抑制TNF-α誘導(dǎo)的人腎小球系膜細(xì)胞過(guò)度增殖和炎癥通路的方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910727983.1
• 申請(qǐng)日: 2019-08-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110368382A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-10-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 范華英;劉悅;冀凱;劉珂;李新;王學(xué)凱;杜世豪;王宇;王夢(mèng)影
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 煙臺(tái)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/352
• 分類號(hào): A61K31/352;A61P13/12;G01N33/68
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開(kāi)了一種抑制TNF?α誘導(dǎo)的人腎小球系膜細(xì)胞過(guò)度增殖和炎癥通路的方法。所述方法包括如下步驟，對(duì)終濃度為5?20ng/mL的TNF?α誘導(dǎo)的人腎小球系膜細(xì)胞給予濃度為20μM?80μM的槲皮素干預(yù)6?48h后有效抑制TNF?α誘導(dǎo)的人腎小球系膜細(xì)胞增殖。本發(fā)明提供一種抑制TNF?α誘導(dǎo)的人腎小球系膜細(xì)胞過(guò)度增殖的方法，通過(guò)槲皮素Qu阻斷NF?κB信號(hào)通路進(jìn)而降低PTX3的表達(dá)起到抑制LN的作用，在保護(hù)LN改善系膜細(xì)胞過(guò)度增生的病理變化方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)，并且與使用糖皮質(zhì)激素等藥物相比，槲皮素具有無(wú)副作用的優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種腎小球系膜細(xì)胞水平抑制LN系膜細(xì)胞過(guò)度增殖和炎癥通路的方法，屬于藥學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

狼瘡性腎炎(Lupus Nephritis,LN)是由自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)引發(fā)的腎炎，致死率極高。約有70％的患者有不同程度的腎損害臨床表現(xiàn)，以程度不等的蛋白尿、鏡下血尿?yàn)槎嘁?jiàn)，常伴有管型尿及腎功能損害。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，多達(dá)60％的人會(huì)出現(xiàn)狼瘡性腎炎，約有10％～15％的狼瘡性腎炎患者，最終發(fā)展為終末期腎衰竭，嚴(yán)重降低了患者的生存率。因此，在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的過(guò)程中，如何控制狼瘡性腎炎的發(fā)生發(fā)展是臨床醫(yī)生所面臨的巨大挑戰(zhàn)。

LN屬于繼發(fā)性腎臟疾病的一種，其具體發(fā)病機(jī)制迄今為止并不明確。國(guó)內(nèi)外的大量研究結(jié)果表明，其致病因素多樣復(fù)雜，主要涉及遺傳和免疫系統(tǒng)損傷。但是，并沒(méi)有任何一種原因或者單一的發(fā)病機(jī)制可以全面解釋LN的發(fā)病原因。目前臨床上治療LN的藥物有糖皮質(zhì)激素類、免疫抑制劑類、利妥昔單抗等。糖皮質(zhì)激素類首選甲基潑尼松。免疫抑制劑主要以環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等為主。這些激素、免疫抑制劑以及利妥昔單抗的主要通過(guò)降低T、B淋巴細(xì)胞功能，減少特異性自身抗體生成，抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生等，對(duì)LN產(chǎn)生治療效果。目前的治療方法是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，必要時(shí)輔以單抗類藥物治療，但仍伴有嚴(yán)重的毒副作用。當(dāng)上述藥物治療方法在LN患者身上出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或?qū)λ幬锂a(chǎn)生抵抗性時(shí)，臨床上會(huì)采用血漿置換的方法對(duì)患者進(jìn)行治療。血漿置換對(duì)LN的患者具有良好的效果，但在治療時(shí)，患者極易出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)、感染、低鉀血癥、低鈣血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥，并且此方法不適用于患有溶血性尿毒癥或血管炎的LN患者。當(dāng)LN患者對(duì)以上治療方法均失效，并且腎臟出現(xiàn)嚴(yán)重的功能壞死，最終只能采取腎臟移植進(jìn)行治療。

使用中藥治療LN時(shí)，中藥常用到車前子、雷公藤、白芍、淮牛膝等藥材，其在減輕毒副作用方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，比如有臨床實(shí)驗(yàn)研究表明，在給予雷公藤多苷治療的LN患者中，觀察到血尿、蛋白尿以及腎臟功能等得到一定程度的改善，預(yù)示著使用天然成分治療LN，與使用糖皮質(zhì)激素等藥物相比，能夠減輕患者的毒副作用。

PTX3作為一種急性炎癥蛋白與LN的發(fā)病進(jìn)程密切相關(guān)，LN患者的血清和尿液中PTX3表達(dá)含量升高，PTX3募集大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)腎臟、參與補(bǔ)體系統(tǒng)激活并且激活細(xì)胞凋亡途徑，加速腎臟的損傷導(dǎo)致LN疾病的產(chǎn)生。所以根據(jù)其可能的病理表現(xiàn)，尋找和篩選具有針對(duì)特定通路和特定靶點(diǎn)，并且能顯著減少現(xiàn)有治療藥物不良反應(yīng)的潛在治療LN藥物是未來(lái)藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題尋找一種能夠有效抑制LN相關(guān)病理表現(xiàn)的方法，本發(fā)明提供一種抑制TNF-α誘導(dǎo)的人腎小球系膜細(xì)胞過(guò)度增殖和炎癥通路的方法，通過(guò)槲皮素Qu阻斷NF-κB信號(hào)通路進(jìn)而降低PTX3的表達(dá)起到治療LN的作用。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：

一種抑制TNF-α誘導(dǎo)的人腎小球系膜細(xì)胞過(guò)度增殖的方法，包括如下步驟，對(duì)所述TNF-α誘導(dǎo)的人腎小球系膜細(xì)胞給予濃度為20μM-80μM的槲皮素(Quercetin，Qu)干預(yù)6-48h后，即有效抑制TNF-α誘導(dǎo)的人腎小球系膜細(xì)胞增殖。