[發明專利]核受體Rev-erbα在制備抗膿毒癥心肌病的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201910725594.5
• 申請日: 2019-08-07
• 公開（公告）號: CN110339343B
• 公開（公告）日: 2023-01-17
• 發明（設計）人: 卜軍;徐龍偉;童仁洋;袁安彩
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K31/4025;A61P9/04;A61P31/04
• 代理公司: 上海驍象知識產權代理有限公司 31315
• 代理人: 趙峰

本發明提供了一種核受體Rev?erbα在制備抗膿毒癥心肌病的藥物中的應用，所述的核受體Rev?erbα的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示。本發明還提供了Rev?erbα激動劑SR9009在制備抗膿毒癥心肌病的藥物中的應用。通過實驗證明，核受體Rev?erbα在膿毒癥小鼠的心肌組織中表達下調，Rev?erbα缺失會加重LPS誘導的心肌損傷和心功能不全，Rev?erbα激動劑SR9009可以改善LPS誘導的心肌損傷和心功能障礙和生存率。Rev?erbα可以提高膿毒癥小鼠生存率，核受體Rev?erbα通過抑制炎癥發揮心肌保護作用，有效地改善膿毒癥導致的心肌損傷、心功能障礙和死亡率。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及一種心血管藥物，尤其涉及一種治療膿毒癥心肌病的核受體，具體來說是核受體Rev-erbα在制備抗膿毒癥心肌病的藥物中的應用。

背景技術

目前我國因心血管病死亡患者占40％以上，遠高于腫瘤及其他疾病。然而，其患病率及死亡率仍處于上升階段，使得心血管病負擔日漸加重，面臨嚴峻挑戰。除急性心肌梗死等常見的病因外，膿毒癥心肌病作為心血管疾病重要的致病因素，日漸受到人們的關注和重視。隨著平均壽命的延長和細菌對抗生素耐藥性的增加，膿毒癥已成為全球十大死亡原因之一，并且其發病率逐年增高。膿毒癥之所以有如此高的死亡率，是因為其容易并發心肺腎等重要臟器功能衰竭，而并非原發感染本身。其中以心功能障礙(膿毒癥心肌病)最為常見，它是膿毒癥患者的主要臨床表現和重要死亡預測指標之一。一旦合并心功能障礙，膿毒癥患者死亡率從20％顯著增高至70-90％。膿毒癥心肌病主要表現為內毒素介導的心室收縮功能下降，其主要原因為促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子α(TNFα)、白細胞介素1β(IL1β)、IL6的急劇升高。然而目前的治療方法主要局限于液體復蘇、抗生素、器官功能支持等，缺乏特異性和針對性的治療措施。因此，探索膿毒癥心肌病的新型有效治療方法已成為基礎和臨床研究的重要課題。

核受體(Nuclearreceptors，NRs)是一類具有多種生理功能的轉錄因子超家族，也是眾多FDA批準藥物的分子靶標。它們通過與相應的配體相結合，調控靶基因的轉錄，在機體生長發育、物質代謝、免疫等方面發揮著關鍵作用。核受體Rev-erbα，也稱為NR1D1(Nuclearreceptorsubfamily1，groupD，member1)，在機體的多種組織器官上廣泛分布，其中在心臟、腦、骨骼肌、肝臟以及脂肪等部位含量最為豐富，并且其表達呈出一定的節律性。之前的研究表明Rev-erbα在生物節律、炎癥、代謝、發育等病理生理過程中發揮關鍵作用。后來研究發現，在動脈粥樣硬化等炎癥性血管疾病中，Rev-erbα以細胞類型特異性的方式調節巨噬細胞、血管平滑肌細胞等細胞的炎癥反應。最近有研究指出Rev-erbα在心臟疾病中也發揮差異性的功能性作用，即Rev-erbα減輕心肌肥厚和心肌梗死，但加重圍術期心肌缺血再灌注損傷。然而，到目前為止Rev-erbα對膿毒癥心肌病的影響仍知之甚少。

Rev-erbα是核受體超家族的成員之一，于1989年首次被Lazar等從大鼠垂體瘤細胞(GH3細胞)中分離獲得。發現之初因未能找到其內源性生理性配體，故一直被稱為孤兒核受體。直至2007年，Raghuram等發現血紅素(Heme)是Rev-erb特異性的生理性配體。后來，研究者們設計并合成了多個外源性的配體，并證明了這些配體能通過Rev-erb有效地調節生物節律與代謝平衡等，說明Rev-erb作為新的藥物靶點對未來治療相關疾病具有重要臨床和現實意義。