[發明專利]一種拉嗪鹽酸鹽類化合物的新用途

在審

• 申請號: 201910709820.0
• 申請日: 2019-08-01
• 公開（公告）號: CN110393717A
• 公開（公告）日: 2019-11-01
• 發明（設計）人: 刁愛坡;劉振興;藺潔茹
• 申請（專利權）人: 天津科技大學
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61P25/28
• 代理公司: 天津市三利專利商標代理有限公司 12107
• 代理人: 李蕊

本發明提供了一種拉嗪鹽酸鹽類化合物的新用途，所述化合物為10?[3?(4?甲基哌嗪?1?基)丙基]?2?(三氟甲基)吩噻嗪二鹽酸鹽，能有效促進轉錄因子TFEB核轉位，能有效促進內源性TFEB核積累，且這一過程不依賴于mTOR信號通路，并對Aβ損傷具有保護作用，可作為一種潛在的自噬激動劑用于神經退行性疾病的治療。

技術領域

本發明涉及一種化合物的新應用，尤其是一種拉嗪鹽酸鹽類化合物的新用途。

背景技術

轉錄因子EB(Transcription Factor EB，TFEB)是第一個鑒定出的MiTF/TFE家族的一種基本螺旋-環-螺旋亮氨酸拉鏈(basic-helix-loop-helix leucine zipper，bHLH-Zip)類轉錄因子，在溶酶體的生物合成和代謝過程中起著重要的調控作用，是細胞自噬重要的調控因子，具有廣泛的生理功能。

研究表明，TFEB與許多自噬基因的啟動子區結合，誘導自噬體的生物合成和自噬體與溶酶體的融合。過表達TFEB增強了與自噬相關的51個基因的表達水平，而敲除TFEB則會下調它們的表達。TFEB對自噬途徑的多個關鍵步驟進行調控，且對自噬的激活具有直接調控作用。

細胞自噬是普遍存在于真核細胞的一種代謝過程，它通過溶酶體降解并回收利用受損細胞器、變性蛋白質和核酸等大分子物質，以緩解細胞代謝壓力。細胞自噬的生理功能之一就是清除細胞內錯誤折疊或者變性的蛋白質、蛋白質聚集體、衰老損傷的細胞器，以此維持細胞內部環境的穩態。自噬功能異常會導致人體多種疾病，其中包括神經退行性病變、癌癥、病原體感染和老化等。

研究表明，TFEB通過調控細胞自噬或溶酶體的生物合成參與細胞內物質清除，它可以作為靶點用于治療與自噬或溶酶體功能障礙有關的疾病，如溶酶體貯積癥(LSDs)、神經退行性疾病(帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病)及腫瘤(腎癌、胰管腺癌)等。因此，以TFEB為靶點篩選促進其活性的小分子化合物對上述疾病治療具有很好的臨床應用前景。已有一些促進TFEB表達的化合物用于臨床試驗，但到目前為止，發現的具有誘導TFEB激活作用的小分子化合物數量較少，且特異性較差。因此，需要研究開發更多TFEB特異性激活劑，并研究其激活TFEB的分子機制及對細胞自噬、細胞生長的影響，對指導臨床TEFB靶點藥物研發具有重要意義。

阿爾茨海默癥，俗稱老年癡呆，其發病機制是神經元細胞中Aβ的異常積累和Tau蛋白的過度磷酸化，在老年癡呆患者和老年癡呆模型鼠腦中，使用雷帕霉素誘導自噬后，Aβ以及高度磷酸化的Tau蛋白就會通過自噬溶酶體途徑降解，降低了Aβ和Tau蛋白對神經元細胞的毒性，從而減輕老年癡呆的癥狀。

可見，TFEB激活細胞自噬，對神經退行性疾病發病機理的研究密切相關，而篩選能激活TFEB轉錄活性的小分子化合物，對神經退行性疾病的預防治療有重要意義。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種拉嗪鹽酸鹽類化合物的新用途。

為解決上述技術問題，本發明的技術方案是：

拉嗪鹽酸鹽化合物促進TFEB入核方面的應用，所述化合物可促進TFEB核轉位及其靶基因表達，所述拉嗪類化合物為10-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2-(三氟甲基)吩噻嗪二鹽酸鹽，具有式(I)所示結構：

上述化合物I購于Selleck官網。

上述拉嗪鹽酸鹽類化合物，作為促進TFEB入核的小分子化合物，是利用穩定表達TFEB-GFP的HeLa細胞篩選獲得的。

優選的，上述拉嗪鹽酸鹽類化合物的應用，所述化合物能明顯增加HeLa細胞細胞核中TFEB蛋白水平。

優選的，上述拉嗪鹽酸鹽類化合物的應用，所述化合物能明顯增加HeLa細胞中GFP-LC3點狀分布。