[發明專利]一類PI3Kδ抑制劑及其用途

有效

• 申請號: 201910709742.4
• 申請日: 2019-07-31
• 公開（公告）號: CN110283174B
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 馬曉東;李家明;桂雙英;方方;李豐;許勤龍;陶強強;陳雨晴;孟暢;喬韜
• 申請（專利權）人: 安徽中醫藥大學;合肥醫工醫藥股份有限公司;合肥恩瑞特藥業有限公司
• 主分類號: C07D473/34
• 分類號: C07D473/34;C07D403/14;C07D401/14;C07D473/40;A61K31/52;A61K31/517;A61P35/00;A61P37/06;A61P37/08;A61P35/02;A61P11/06;A61P19/02;A61P27/02;A61
• 代理公司: 合肥天明專利事務所(普通合伙) 34115
• 代理人: 汪貴艷

本發明公開了一類PI3Kδ抑制劑，所述PI3Kδ抑制劑為如通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽或其氘代物。通式I中R1、R2、如說明書中所定義。本發明還公開了該類PI3Kδ抑制劑的制備方法、組合物以及它們在制備抗淋巴細胞腫瘤、自身免疫性疾病或過敏性疾病藥物中的應用。其對PI3Kδ有選擇性抑制作用或對PI3Kδ/γ有雙重抑制作用。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類PI3K抑制劑及其用途。

技術背景

磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)長期以來一直是癌癥靶向治療的熱門靶標。在PI3Ks的3個亞家族中，Class I PI3Ks與癌癥的發生與發展密切相關，包括四種亞型：PI3Kα、β、γ和δ。其中，前兩者的分布遍及人體，而后兩者僅表達于白細胞。

PI3Kδ系B細胞受體(B-cell receptor,BCR)信號傳導中的關鍵信號分子，對B細胞的發育及功能尤為重要。研究表明，B細胞惡性腫瘤中可見PI3Kδ的高表達或異常活化，其可介導癌細胞的增殖、存活及遷移(B.S.Kahl et al.A phase 1study of the PI3Kdeltainhibitor idelalisib in patients with relapsed/refractory mantle celllymphoma(MCL).Blood 2014,123,3398-3405)。此外，該亞型的高表達亦可見于類風濕性關節炎、過敏性哮喘等自身免疫或過敏性疾病中(B.Bartok et al.PI3kinaseδis a keyregulator of synoviocyte function in rheumatoid arthritis.Am.J.Pathol.2012,180,1906-1916；K.Ali et al.Essential role for the p110delta phosphoinositide3-kinase in the allergic response.Nature 2004,431,1007-1011)。值得注意的是，PI3Kδ和PI3Kγ在某些惡性淋巴細胞的增殖與存活、腫瘤微環境的形成和維持以及自身免疫或過敏性疾病的病理過程中發揮著協同作用。因此，PI3Kδ選擇性抑制劑或PI3Kδ/γ雙重抑制劑在B細胞惡性腫瘤、類風濕性關節炎、過敏性哮喘等疾病的治療中均具有重要的應用價值。由于PI3Kδ、PI3Kγ的分布特點，兩類抑制劑較之Class I PI3Ks泛抑制劑優勢明確，可規避泛抑制劑所致的高血糖、皮疹、胃腸道反應等(L.Patel et al.Discovery ofOrally Efficacious Phosphoinositide 3-Kinase δ Inhibitors with ImprovedMetabolic Stability.J.Med.Chem.2016,59,9228-9242)。

目前，PI3Kδ選擇性抑制劑Idelalisib已于2014年獲得USFDA的上市批準，用于復發性慢性淋巴細胞白血病、濾泡B細胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴細胞淋巴瘤的治療。然而，Idelalisib的適應癥較窄且未涉及自身免疫或過敏性疾病，價格亦較昂貴。因此，亟需尋求新型的PI3Kδ選擇性抑制劑或PI3Kδ/γ雙重抑制劑。其中，后者可通過PI3Kδ、PI3Kγ的雙重抑制產生協同作用，繼而改善對淋巴細胞腫瘤、自身免疫或過敏性疾病的治療效果，亦可拓寬藥物的抗瘤譜。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一類新型PI3Kδ抑制劑及其用途。通過多次實驗證實，本發明所合成的化合物均具有PI3Kδ抑制活性，其中大部分化合物可高強度地抑制PI3Kδ或高強度地同時抑制PI3Kδ、PI3Kγ，且對B細胞惡性腫瘤細胞株具有顯著的抗增殖活性，亦呈現出優良的PI3Kδ或PI3Kδ/γ亞型選擇性，可用作淋巴細胞腫瘤以及類風濕性關節炎、過敏性哮喘等自身免疫性疾病或過敏性疾病的治療藥物。

本發明的技術方案如下：

一類PI3Kδ抑制劑，所述PI3Kδ抑制劑為如通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽或其氘代物：