[發(fā)明專利]ACSS2抑制劑在制備預(yù)防和/或治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910699499.2
• 申請日: 2019-07-31
• 公開（公告）號: CN110327341B
• 公開（公告）日: 2021-08-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬坤嶺;魯薦
• 申請（專利權(quán)）人: 東南大學
• 主分類號: A61K31/498
• 分類號: A61K31/498;A61P3/10;A61P13/12
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 孫斌

本發(fā)明公開了ACSS2抑制劑在制備預(yù)防和/或治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)ACSS2抑制劑在預(yù)防和/或治療糖尿病腎病方面的顯著效果可應(yīng)用于制備預(yù)防和/或治療糖尿病腎病藥物，ACSS2作為DN干預(yù)新靶點。本發(fā)明利用ACSS2抑制劑，發(fā)現(xiàn)抑制ACSS2活性之后，高糖導致的足細胞損傷有所減輕，意味著ACSS2參與了高糖導致的足細胞損傷過程，并發(fā)揮了重要的作用。ACSS2抑制劑能夠抑制糖尿病腎病重要的炎癥因子IL?6、MCP?1和TNF?α和糖尿病腎病轉(zhuǎn)分化和胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白Collagen I、α?SMA的表達，促進足細胞標志蛋白Nephrin的表達，具有顯著的預(yù)防和/或治療糖尿病腎病作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種ACSS2抑制劑在制備糖尿病腎病干預(yù)新靶 點的應(yīng)用，特別涉及ACSS2抑制劑在預(yù)防和/或治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)最常見的微血管并發(fā)癥，也是終末期腎臟病的最主要病因。我國成年人糖尿病患病率 為11.6％，總患病人數(shù)高達1.14億，而其中接近一半的患者將發(fā)生DN(Xu Y,et al.JAMA2013；310(9):948-959)。DN起病隱匿，早期診斷主要依賴尿微量白蛋 白排泄率等測定指標，發(fā)現(xiàn)時大多已發(fā)展至DN III期以上，病情持續(xù)進展，基本 不可逆轉(zhuǎn)。并且，糖尿病腎病一旦進展至終末期，需采用透析、腎移植等治療， 嚴重危害人類健康的同時造成了巨大的經(jīng)濟負擔。

根據(jù)臨床與病理過程，Mogensen分期法將DN分為5期：Ⅰ期：腎小球肥大， 呈高濾過狀態(tài)，腎小球濾過率升高，無腎臟病理組織學改變。Ⅱ期：間歇性微量 白蛋白尿期，尿蛋白排泄率正常或運動后增高，腎臟病理可有腎小球基底膜增厚 和系膜擴張；同時，需排除其他因素引起的尿白蛋白排泄一過性增加。Ⅲ期：持 續(xù)性微量白蛋白尿期，腎小球濾過率正常，病變?nèi)詾榭赡嫘浴＂羝冢猴@性蛋白尿 期，尿常規(guī)檢查尿蛋白水平從(+)～(++++)，可多達腎病范圍的蛋白尿，腎 小球濾過率下降，病理有典型的彌漫性腎小球硬化改變。Ⅴ期：腎功能衰竭期， 尿蛋白排泄可減少，腎功能異常。臨床上DN初期表現(xiàn)為腎小球濾過率減小， 后期出現(xiàn)蛋白尿、動脈壓升高、體液潴留等，最終導致腎功能衰竭。微量白蛋白 尿是糖尿病腎病早期的標志性事件，而腎小球濾過膜受損是DN早期微量白蛋白 尿發(fā)生的主要原因。腎小球濾過膜主要由腎小球內(nèi)皮、基底膜、足細胞等三層結(jié) 構(gòu)組成，足細胞是構(gòu)成腎小球濾過膜的主要細胞成分之一。研究表明，足細胞損 傷是DN早期微量白蛋白尿發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)(3)。傳統(tǒng)觀點認為，DN早期發(fā)病機 制主要與高血糖誘導的代謝改變和腎小球內(nèi)高壓、高灌注、高濾過等血流動力學 異常有關(guān)，然而，臨床上采取強化降糖、降壓，拮抗腎素血管緊張素系統(tǒng)等綜合 治療措施后，蛋白尿仍持續(xù)進展，仍然會出現(xiàn)腎臟足細胞足突融合、凋亡脫落等 細胞學事件，最終導致腎小球硬化。因此，目前臨床治療中急需一種新的安全高 效經(jīng)濟的方法治療延緩DN的發(fā)生和發(fā)展。