[發明專利]拉唑類化合物在制備預防和治療纖維化疾病藥物中的用途

有效

• 申請號: 201910698117.4
• 申請日: 2019-07-31
• 公開（公告）號: CN110339194B
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發明（設計）人: 馬恩龍;王健;李艷春;劉禹彤;田麗;吳海瑞;牛雪巖
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61P11/00;A61P1/16;A61P9/00;A61P27/02;A61P1/18;A61P1/00;A61P19/00;A61P17/00;A61P7/00
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明屬于醫藥技術領域，涉及拉唑類化合物在制備治療和預防纖維化疾病藥物中的用途。所述的拉唑類化合物為泮托拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、艾普拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑等具有苯并咪唑和吡啶取代的亞砜類化合物或它們的衍生物。所述的纖維化疾病包括肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、心纖維化、子宮內膜纖維化、眼纖維化、胰腺纖維化、脾纖維增生疾病、骨髓纖維化疾病、皮膚纖維化或由纖維化誘發的疾病。所述的拉唑類化合物可以和一種或多種藥用載體組成藥物組合物。拉唑類化合物或其藥物組合物可以單獨使用或者和其他藥物聯合使用。且其在治療纖維化疾病方面具有療效顯著、毒副作用少、使用安全的優點。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及拉唑類化合物在制備預防和治療纖維化疾病藥物中的用途，具體涉及泮托拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、艾普拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑等具有苯并咪唑和吡啶取代的亞砜類化合物或它們的衍生物在制備預防和治療不同纖維化疾病的藥物中的用途。

背景技術

纖維化(Fibrosis)是多種病因誘導細胞因子過度表達引起固有功能細胞和間質細胞活化轉型、過量細胞外基質積聚、組織結構破壞及功能喪失的病理過程。纖維化可發生于多種器官，包括肺、肝臟、腎臟和心臟等重要臟器，主要病理改變為器官組織內肌成纖維細胞病灶的形成、纖維結締組織增多以及實質細胞減少，持續進展可致器官結構破壞和功能減退，乃至衰竭，嚴重威脅人類健康和生命。在全世界范圍內，組織纖維化是許多疾病致殘、致死的主要原因，被認為是“不是癌癥的癌癥”。有關統計資料證明，各種疾病而致死的病人中，接近45％可以歸于組織纖維增生疾病。臨床對纖維化疾病的治療方案主要是聯合使用抗炎、免疫抑制藥物以延緩纖維化進程，該方案因其療效的不確定性以及不良反應多而未能廣泛應用。目前對纖維化疾病的發病機制及潛在治療靶點的認識雖然已取得一定進展，但臨床上仍然缺乏有效的治療藥物，如何有效防治纖維化疾病進而延緩其進程仍是臨床醫師面臨的重要難題，器官移植雖然是纖維化末期唯一有效的治療手段，但面臨器官供體缺乏、手術成活率低和術后難恢復等問題。由此可見，特異性強、療效確切且無明顯不良反應抗纖維化藥物的發現意義重大。

轉化生長因子β1(TGF-β1)信號對于纖維化病理過程中肌成纖維細胞的形成起著至關重要的作用，也是目前臨床抗纖維化藥物主要的作用靶點。TGF-β1是最重要的促腎纖維化細胞因子，它在多種多種纖維化疾病中大量表達和分泌。損傷部分表達和分泌的TGF-β1可刺激固有細胞形成肌成纖維細胞病灶，肌成纖維細胞病灶的形成可進一步刺激TGF-β1的過度表達，進而誘導纖維細胞(Fibroblast)和固有功能細胞向纖維化效應細胞—肌成纖維細胞(Myofibroblast)的表型轉變。肌成纖維細胞是纖維化病理過程中的效應細胞，大量肌成纖維細胞的生成在纖維化病理過程起至關重要的作用。肌成纖維細胞可促使傷口收縮、軟組織回縮，可產生和分泌包括致纖維化細胞因子TGF-β1在內的多種細胞因子，活躍的肌成纖維細胞可誘導細胞外基質過度沉積，肌成纖維細胞還可誘導功能細胞死亡，最終導致了纖維化的發生和組織器官功能受損。2014年FDA批準上市的吡非尼酮(Pirfenidone，商品名：Esbriet)口服用于特發性肺纖維化的治療，在其他組織纖維化疾病治療的實驗研究也已進入臨床研究階段，其主要作用機制是抑制TGF-β1基因的過度表達，減少TGF-β1的合成，通過阻斷TGF-β1信號抑制肌成纖維細胞的生成。基于TGF-β1信號在纖維化病理過程中的重要作用，目前的纖維化模型大多是以TGF-β1為誘導劑，纖維細胞和固有功能細胞為載體細胞而建立，體內不同纖維化動物模型中也涉及TGF-β1信號的活化。