[發明專利]苯并五元氧雜環-苯并咪唑鹽類化合物及其合成方法與應用

在審

• 申請號: 201910692922.6
• 申請日: 2019-07-30
• 公開（公告）號: CN110357866A
• 公開（公告）日: 2019-10-22
• 發明（設計）人: 羊曉東;張洪彬;李艷;劉正芬;段勝祖;徐曉亮;李瑩超
• 申請（專利權）人: 云南大學
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/4184
• 代理公司: 北京市盈科律師事務所 11344
• 代理人: 羅東

1.苯并五元氧雜環-苯并咪唑鹽類化合物，其特征在于，化合物的結構式如式(I)所示：

其中，

當X＝O，Y＝CH₂時，記為A類苯并五元氧雜環-苯并咪唑鹽類化合物，

R¹、R²＝H，R³＝2-萘甲酰甲基，

R¹＝CH₃，R²＝H，R³＝2-萘甲酰甲基，

R¹＝H，R²＝CH₃，R³＝2-萘甲酰甲基，4-溴芐基，2-萘甲基，4-甲基芐基，2-溴芐基；

當X＝CH₂，Y＝C═O時，

R¹、R²＝H，R³＝2-萘甲酰甲基，記為B類苯并五元氧雜環-苯并咪唑鹽類化合物，

R¹＝CH₃，R²＝H，R³＝2-萘甲酰甲基，

R¹＝H，R²＝CH₃，R³＝2-萘甲酰甲基，2-溴芐基；

當X＝CH₂，Y＝CH₂時，記為C類苯并五元氧雜環-苯并咪唑鹽類化合物，

R¹＝H，R²＝CH₃，R³＝2-萘甲酰甲基，2-溴芐基。

2.權利要求1所述苯并五元氧雜環-苯并咪唑鹽類化合物的合成方法，其特征在于，具體步驟如下：

(1)將胡椒酸或二氫苯并呋喃-5-甲酸溶于無水四氫呋喃中得到溶液A，在溫度為-10℃～0℃條件下，逐滴滴加氫化鋰鋁至溶液A中得到反應體系A，將反應體系A勻速升溫至室溫，在攪拌條件下反應3～5h，再置于冰水浴條件下逐滴滴加冰水淬滅至無氣泡產生，加入四氫呋喃溶劑，采用二氯甲烷洗滌濾液，然后再采用飽和食鹽水洗滌濾液，相分離，有機相經干燥、過濾、減壓蒸餾除去溶劑即得胡椒醇或二氫苯并呋喃-5-甲醇；

(2)在溫度為-10℃～0℃條件下，將步驟(1)的胡椒醇或二氫苯并呋喃-5-甲醇以及三乙胺加入到二氯甲烷溶劑中，攪拌5～10min，再逐滴滴加甲磺酰氯得到反應體系B，反應體系B攪拌反應0.5～3h，逐滴滴加水淬滅，再加入飽和食鹽水，采取二氯甲烷萃取，有機相經干燥、過濾、減壓蒸餾除去溶劑得到甲磺酸酯；

(3)將步驟(2)甲磺酸酯或原料苯并呋喃-2-酮-5-甲基氯溶于1,4-二氧六環溶劑中，加入苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑，在溫度為80～100℃條件下偶聯反應12～24h，減壓濃縮后，經硅膠柱層析，得到苯并五元氧雜環-苯并咪唑；

(4)將步驟(3)苯并五元氧雜環-苯并咪唑溶于1,4-二氧六環溶劑中，在攪拌條件下加入溴代烷烴并加熱回流反應5～12h，冷卻至室溫，析出固體沉淀，過濾，采用1,4-二氧六環洗滌固體，干燥即得苯并五元氧雜環-苯并咪唑鹽。

3.權利要求2所述合成方法，其特征在于：步驟(1)反應體系A中胡椒酸或二氫苯并呋喃-5-甲酸與無水四氫呋喃的質量體積比g:mL為1:(20～40)，胡椒酸或二氫苯并呋喃-5-甲酸與氫化鋁鋰的摩爾比為1:(2.5～5)。

4.權利要求2所述合成方法，其特征在于：步驟(1)氫化鋰鋁的滴加速率為1～20g/min,二氯甲烷洗滌濾液3次以上。

5.權利要求2所述合成方法，其特征在于：步驟(2)胡椒醇或二氫苯并呋喃-5-甲醇與三乙胺、甲基磺酰氯的摩爾比為1:(1.2～2):(3～4)，胡椒醇或二氫苯并呋喃-5-甲醇與二氯甲烷溶劑的質量體積比g:mL為1:(20～40)。

6.權利要求2所述合成方法，其特征在于：步驟(3)苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑與甲磺酸酯或原料苯并呋喃-2-酮-5-甲基氯的摩爾比為(3～5):1。