[發(fā)明專利]環(huán)庚三烯酚酮與8-羥基喹啉混配鉑配合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910683123.2
• 申請(qǐng)日: 2019-07-26
• 公開（公告）號(hào): CN110256504B
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳自盧;莫稀玉;儲(chǔ)波;梁福沛;劉東成;梁宇寧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣西師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F15/00
• 分類號(hào): C07F15/00;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本發(fā)明公開了一種環(huán)庚三烯酚酮與8?羥基喹啉混配鉑配合物及其制備方法和應(yīng)用。該環(huán)庚三烯酚酮與8?羥基喹啉混配鉑配合物的制備方法為：取8?羥基喹啉、環(huán)庚三烯酚酮和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑置于混合溶劑中，溶解后調(diào)節(jié)體系的pH≥9，所得混合液于加熱條件下反應(yīng)，反應(yīng)物冷卻，有晶體析出，即得；其中，所述的混合溶劑為甲醇和乙醇的組合物。申請(qǐng)人的試驗(yàn)表明，該配合物對(duì)膀胱癌T24細(xì)胞株、宮頸癌Hela細(xì)胞株、大細(xì)胞肺癌NCI?H460細(xì)胞株以及非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞株均具有顯著的增殖抑制活性，特別是對(duì)膀胱癌T24細(xì)胞株，其活性顯著強(qiáng)于順鉑，IC₅₀值僅為順鉑的五分之一，有望用作抗腫瘤藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種環(huán)庚三烯酚酮與8-羥基喹啉混配鉑配合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

鉑類藥物在臨床抗瘤藥物中一直占據(jù)著重要的地位，其對(duì)諸如膀胱癌、結(jié)腸癌以及非小細(xì)胞肺癌等許多惡性實(shí)體瘤有顯著療效[Kelland L.The resurgence ofplatinum-based cancer chemotherapy[J].Nature Reviews Cancer,2007,7(8):573-584；Fricker S P.Metal based drugs:from serendipity to design[J].DaltonTransactions,2007(43):4903-4917.]。其中，以順鉑為代表的數(shù)種無機(jī)鉑類抗癌藥物對(duì)多種癌癥類型(如睪丸癌、子宮癌，膀胱癌、肺癌、前列腺癌等)有良好的治愈效果。然而，順鉑等鉑類藥物存在水溶性低、較嚴(yán)重的毒性和胃腸道反應(yīng)，以及獲得性耐藥性等副作用，其臨床應(yīng)用受到明顯限制(Rosenberg,B.；et al.Nature,1965,205:698-699.)。因此，設(shè)計(jì)合成具有高選擇性的高效低毒的鉑類抗腫瘤藥物的研發(fā)是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。

環(huán)庚三烯酚酮，又稱托酚酮，主要存在于植物和海洋生物以及真菌的次級(jí)代謝產(chǎn)物中。托酚酮類化合物是具有七元芳環(huán)和各種側(cè)基分子修飾的天然產(chǎn)物，具有一定的消炎、殺菌等功效。目前尚未見有將環(huán)庚三烯酚酮和8-羥基喹啉為配體引入到鉑配合物中以提高所得配合物對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種對(duì)膀胱癌T-24等細(xì)胞株具有顯著抑制活性的環(huán)庚三烯酚酮與8-羥基喹啉混配鉑配合物及其制備方法，以及該配合物的應(yīng)用。

本發(fā)明所述的環(huán)庚三烯酚酮與8-羥基喹啉混配鉑配合物為具有下述式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

本發(fā)明還提供上述化合物的制備方法，主要包括以下步驟：取8-羥基喹啉、環(huán)庚三烯酚酮和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑置于混合溶劑中，溶解后調(diào)節(jié)體系的pH≥9，所得混合液于加熱條件下反應(yīng)，反應(yīng)物冷卻，有晶體析出，即得目標(biāo)產(chǎn)物；其中，所述的混合溶劑為甲醇和乙醇的組合物。

上述制備方法中，所述的8-羥基喹啉和環(huán)庚三烯酚酮直接從市場(chǎng)上購買獲得，所述的二氯·二(二甲基亞砜)合鉑為順式二氯·二(二甲基亞砜)合鉑，可參考現(xiàn)有文獻(xiàn)(Al-Allaf T A K,et al.Trans.Met.Chem.，1998)進(jìn)行制備。

上述制備方法中，所述8-羥基喹啉、環(huán)庚三烯酚酮和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑的摩爾比為化學(xué)計(jì)量比，在實(shí)際操作過程中，二氯·二(二甲基亞砜)合鉑的量可相對(duì)過量一些。

上述制備方法中，在混合溶劑的組成中，甲醇和乙醇的體積比優(yōu)選為0.25-4：1，更優(yōu)選為1-2：1。所述混合溶劑的用量可根據(jù)需要確定，通常以能溶解參加反應(yīng)的原料為宜。具體地，以0.05mmol的8-羥基喹啉為基準(zhǔn)計(jì)算，全部原料所用混合溶劑的總用量通常為4-10mL。在具體溶解的步驟中，可將各原料分別用混合溶劑中的某一種組分溶解，然后再混合在一起反應(yīng)；也可將所有原料混合在一起后再加混合溶劑溶解。