[發明專利]卡貝縮宮素的合成方法

在審

• 申請號: 201910679251.X
• 申請日: 2019-07-26
• 公開（公告）號: CN111217892A
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 王維彬;胡百忠;羅曉倩;王美成
• 申請（專利權）人: 翔宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07K7/16
• 分類號: C07K7/16;C07K1/16;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于氨基酸技術領域，公開了一種卡貝縮宮素的合成方法，其包括如下步驟：以Fmoc?Gly?OH以及氨基樹脂Rink Amide?MBHA Resin為起始原料，首先使用20% DBLK溶液脫除Fmoc保護基，進行縮合，得到Fmoc?Gly?Rink Amide?MBHA Resin，然后依次連接Fmoc保護氨基酸，連接完成后脫除Fmoc保護基，與4?溴丁酸進行縮合；然后使用弱酸體系脫除半胱氨酸上的Mtt保護基，再進行環化，得到卡貝縮宮素肽樹脂，然后對肽樹脂進行切割，將得到的粗肽進行純化，即得到卡貝縮宮素的純肽。本發明方法簡單可行，操作方便，適合規模化生產。

技術領域

本發明屬于氨基酸技術領域，具體涉及卡貝縮宮素的合成方法。

背景技術

目前，關于卡貝縮宮素的合成已有相關文獻報道。其具體合成方法總的來說分為液相合成以及固相合成兩種。其中液相合成由于合成難度以及合成成本、純化成本較高，相關報道較少。

專利CN102477082 A杭州和錦科技有限公司介紹了一種液相合成法合成卡貝縮宮素的方法。該方法首先是分別合成中間體Ⅰ:4-Bromobutyryl-Tyr(Me)-Ile-OH，中間體Ⅱ:H- Gln(Trt)-Asn (Trt) -Cys(Trt) -Ome和中間體Ⅲ：H-Pro-Leu-Gly-NH₂,中間體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ在溶劑中，縮合劑存在下縮合成未成環產品Ⅳ，最后在堿性條件下加入催化劑環化，得到卡貝縮宮素。專利報道該液相合成縮宮素的方法得率85%以上，產品純度80%以上，且雜質易于除去。但是，參照其合成線路發現，在合成的過程中每一步的合成都需要純化，增大了合成的難度以及純化的難度。

專利CN101555272 A深圳市翰宇藥業有限公司介紹了一種固相制備卡貝縮宮素的方法。該發明首先由Fmoc-Gly-OH和替代度為0.2-0.9mmol/g的氨基樹脂反應得到Fmoc-Gly-氨基樹脂；通過固相合成法依次連接具有Fmoc保護基團的氨基酸，得到的卡貝縮宮素前體肽Ⅰ-氨基樹脂；脫掉半胱氨酸側鏈保護基，得到卡貝縮宮素前體肽Ⅱ-氨基樹脂；加入有機堿，氯化鋰，環化，得到卡貝縮宮素-氨基樹脂；裂解，得到卡貝縮宮素粗肽；純化、凍干得到卡貝縮宮素。

專利CN102146122 A深圳市健元醫藥科技有限公司介紹了一種具有縮宮作用藥物的生產工藝。該發明與專利CN101555272A的合成線路相似。首先由Fmoc-Gly-OH和氨基樹脂反應得到Fmoc-Gly-氨基樹脂；依次通過固相合成法連接剩余保護氨基酸，脫掉半胱氨酸側鏈保護基，在半胱氨酸的巰基上接入溴丁酸后脫除末端氨基Fmoc保護；進行固相環化后切割樹脂得到卡貝縮宮素粗肽；最后經過純化、凍干得到卡貝縮宮素純品。

專利CN102167723 B上海蘇豪逸明制藥有限公司介紹了一種多肽合成卡貝縮宮素的制備方法。該方法采用Rink Amide MBHA Resin為起始原料，以Fmoc保護的氨基酸為單體，依次連接氨基酸，其中Cys采用Fmoc-Cys(CH₂CH₂COOR)-OH，最后一個氨基酸使用Fmoc-Tyr(Me)-OH，得到保護的九肽樹脂后，脫掉Tyr上的Fmoc氨基保護基，切割樹脂得到直鏈肽粗品，然后加入BOP/HOBt/DMF進行成環反應，采用制備型HPLC進行分離純化，得到目標產物。

專利CN102260326 A成都圣諾科技有限公司介紹了卡貝縮宮素的制備方法。該方法采用了新型的巰基保護氨基酸Fmoc-Cys(CH₂CH₂CH₂COOAll)-OH。首先以氨基樹脂為起始樹脂載體，依次接入卡貝縮宮素氨基酸序列中相對應的Fmoc-保護氨基酸得到線形卡貝縮宮素樹脂，脫去側鏈烯丙基，脫去Fmoc保護基，然后環化得到卡貝縮宮素樹脂。最后經過切割、純化得到目標產物。同時，成都圣諾科技有限公司的注冊申請已發批件。