[發明專利]FGF21 Fc融合蛋白、GLP-1 Fc融合蛋白及它們的組合治療劑和用途

在審

• 申請號: 201910675288.5
• 申請日: 2019-07-25
• 公開（公告）號: CN112279920A
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發明（設計）人: 董炤;周馳;張吉余;李媛麗;李強
• 申請（專利權）人: 安源醫藥科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K38/18;A61K38/26;A61K47/64;A61P1/16;A61P3/00;A61P3/04;A61P3/06;A61P5/50;A61P9/00;A61P9/10
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本發明第一方面提供了一種FGF21Fc融合蛋白。本發明第二方面提供了一種GLP?1Fc融合蛋白。本發明第三方面涉及一種組合治療劑，由包含FGF21Fc融合蛋白的第一藥物組合物和包含GLP?1Fc融合蛋白的第二藥物組合物所組成。本發明的融合蛋白及其組合治療劑在用于預防或治療與心血管和/或代謝類疾病，在肥胖、糖尿病、高脂血癥、非酒精性脂肪性肝病、動脈粥樣硬化以及糖尿病性心肌病等疾病模型中，都表現出顯著的協同效應。

技術領域

本發明屬于蛋白質和多肽技術領域，更具體地，涉及一種FGF21 Fc融合蛋白、一種GLP-1 Fc融合蛋白、和包含它們的組合治療劑，用于預防或治療心血管和/或代謝類疾病，包括但不局限于肥胖、高脂血癥、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪性肝病、糖尿病、糖尿病性心肌病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及其它與胰島素抵抗相關的疾病。

背景技術

成纖維細胞生長因子-21(fibroblast growth factor-21,FGF21)屬于FGF家族，主要由肝臟合成，以內分泌形式進入循環，其C端與效應器官β-klotho跨膜蛋白結合后通過N端與FGFR1c特異性結合，形成穩定的FGF21/β-klotho/FGFR復合體，繼而激活下游相關分子信號。大量基礎研究表明，FGF21具有促進葡萄糖利用、增加胰島素敏感性、促進脂肪酸分解、減少脂質新生、調節膽固醇平衡等多種生理學活性，顯現出應用于心血管及代謝類疾病的巨大潛力。但天然FGF21易被腎小球過濾代謝且易受蛋白酶水解斷裂，導致其體內半衰期短暫，嚴重制約其成藥性。隨著生物技術的深入發展，對天然FGF21進行結構修飾，延長其體內半衰期，提高生物利用度成為全球范圍內各大制藥企業研發的熱點。目前已有多種長效FGF21蛋白進入臨床研究階段，大多采用聚乙二醇修飾、Fc蛋白融合或CovX-Body共價連接等方式來延長FGF21的半衰期。臨床研究表明，長效FGF21蛋白對緩解非酒精性脂肪肝病患者肝臟脂肪變性、減重和調節血脂方面都表現出積極的治療效果，但它對于糖尿病患者控制血糖作用與已上市的降糖類藥物相比，卻未表現出明顯的藥效學優勢。

與哺乳動物GLP-1或Exendin-4相比，長效GLP-1受體激動劑是一類GLP-1或Exendin-4類似物經結構修飾獲得的一類體內半衰期及生物利用度大幅度提高、注射頻率降低的蛋白產品。目前已有如禮來公司的杜拉魯肽以及諾和諾德公司的索馬魯肽等多種長效GLP-1受體激動劑處于上市銷售階段，在臨床應用中與傳統的口服降糖藥、短效GLP-1受體激動劑或胰島素制品相比在血糖控制或患者使用順應性表現出顯著的優越性。然而由于機理的局限性，長效GLP-1受體激動劑主要是在葡萄糖刺激下通過促進胰島β細胞分泌和釋放胰島素發揮效應作用，其在糖代謝方面的生理學功能主要依賴于胰島素活性，目前尚無明確的臨床證據表明該類產品通過獨立于減重之外的作用機制對糖尿病患者普遍并存的胰島素抵抗、肥胖、非酒精性脂肪肝病或高脂血癥等多種病癥具有直接及明確的改善作用。該類產品可通過抑制患者攝食發揮一定的減重作用，但其作用多依賴于產品本身的胃腸道不良反應，盡管獲得了部分積極的治療結果，但治療過程中患者的臨床不適感增加。

臨床上大部分心血管和代謝性疾病患者表現為高血脂、肥胖、高血糖、脂肪肝、動脈粥樣硬化等多種疾病同時存在。如流行病學結果顯示，2型糖尿病中肥胖患者約占60％，非酒精性肝病患者約占50％，超過70％的糖尿病患者伴有血脂水平異常；糖尿病患者患心血管疾病的危險性是非糖尿病患者的2-4倍，并且心血管事件已經成為糖尿病患者全因死亡的第一要素；心血管事件占非酒精性脂肪肝患者死亡原因的第二位。目前臨床推薦多種藥物組合療法以期同時控制多種疾病的病程，但鑒于包括GLP-1 Fc融合蛋白在內的已獲批上市藥物治療作用的局限性，目前尚未獲得非常理想的單藥或藥物組合物治療方案。因而，針對此類患者，臨床上迫切需要提供一種更有效的、更全面的組合預防和治療方案。我們創造性地設想，選擇FGF21 Fc融合蛋白和GLP-1 Fc融合蛋白聯合使用在心血管和代謝性疾病患者的綜合管理治療方面可以發揮巨大的治療潛能并充分滿足臨床療效需求。

發明內容