[發(fā)明專利]含喹啉環(huán)的BTK抑制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910674558.0
• 申請日: 2019-07-25
• 公開（公告）號: CN110776511B
• 公開（公告）日: 2022-12-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馮濤濤;孟慶義;劉飛;徐宏江;賀香依;劉亞麟;施偉;常廈云;張喜全;顧紅梅;王善春
• 申請（專利權(quán)）人: 正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00;A61P37/06;A61P29/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及含喹啉環(huán)的BTK抑制劑，具體涉及式I化合物或其藥物上可接受的鹽、其制備方法、含有該化合物的藥物組合物，及其在治療BTK相關(guān)疾病中的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及含喹啉環(huán)的BTK抑制劑、其制備方法、含有該化合物的藥物組合物、以及其在治療BTK相關(guān)疾病中的用途。

背景技術(shù)

布魯頓酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)主要在B細胞中表達，分布于淋巴、造血及血液系統(tǒng)，于1993年首次被發(fā)現(xiàn)，是非受體型酪氨酸激酶Tec家族中一員，該家族成員還包括TEC、ITK/TSK/EMT和BMX，它們在結(jié)構(gòu)上具有高度同源性。BTK在連接細胞表面B細胞受體(B-cell receptor)刺激至下游細胞內(nèi)應(yīng)答的B細胞信號傳導(dǎo)途徑中起至關(guān)重要作用，是B細胞發(fā)育、激活、信號傳導(dǎo)和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物。近年來有關(guān)B細胞特別是針對B細胞非霍奇金性淋巴癌和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究發(fā)現(xiàn)，其中BTK往往會出現(xiàn)異常表達。

基于BTK信號傳導(dǎo)通路開發(fā)小分子靶向藥物為B細胞類腫瘤如白血病、多發(fā)性骨髓瘤及B細胞類免疫疾病的治療提供一條全新的途徑。依魯替尼是第一個被批準上市的BTK抑制劑，用于治療CLL(chroniclymphoid leukemia)和MCL(mantle cell lymphoma)；另外，Acalabrutinib于2017年被批準用于治療MCL。

目前上市的不可逆抑制劑，比如依魯替尼，其BTK結(jié)合位點往往會發(fā)生C481S突變，導(dǎo)致藥物活性下降，因此臨床上需要更多的BTK抑制劑，同時需要對BTK具有較高的選擇性，從而避免脫靶效應(yīng)所帶來的毒副作用。

發(fā)明詳述

本申請涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，

R¹獨立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6環(huán)烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6環(huán)烷基任選地被鹵素取代；

m選自0、1、2或3；

R²獨立地選自鹵素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基任選地被鹵素取代；

k選自0、1或2；

L選自-C(O)CH＝CH-、-S(O)₂CH＝CH-、-C(O)C≡C-、-S(O)₂C≡C-、-C(O)-、-S(O)₂-或-S(O)-，所述-C(O)CH＝CH-和-S(O)₂CH＝CH-任選被R⁵取代；

R³選自氫、C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基-、C_3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、5-10元雜芳基或C_6-10芳基，所述C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基-、C_3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、5-10元雜芳基或C_6-10芳基任選地被R⁵取代；

R⁵獨立地選自鹵素、氰基、3-6元雜環(huán)烷基、任選地被鹵素取代的C_1-6烷基；

R⁴選自氫或C_1-6烷基；

n選自0、1、或2。