[發明專利]芳基或雜芳基取代的噻二唑類化合物及其抗菌用途

有效

• 申請號: 201910672950.1
• 申請日: 2019-07-24
• 公開（公告）號: CN112279845B
• 公開（公告）日: 2023-07-28
• 發明（設計）人: 吳松;夏杰;薛文杰;張馳
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;C07D417/14;A61P31/04;A61P31/10;A61K31/4709
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1.如式(1)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中：

Ar代表取代或非取代雜芳基，所述取代基選自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基的一種或多種；

R₁獨立地選自氫；

R₂選自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基；

所述C_1-8烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、直鏈或含支鏈的戊基、直鏈或含支鏈的己基、直鏈或含支鏈的庚基、直鏈或含支鏈的辛基；

R₃、R₄各自獨立地選自氫；

雜芳基選自吡啶、呋喃、噻唑；

其中，n為1。

2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物選自如下群組：

N-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-乙基-4-羥基-2-喹諾酮-3-甲酰胺(J18)

N-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-乙基-4-羥基-2-喹諾酮-3-甲酰胺(J22)

N-(5-(噻唑-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-乙基-4-羥基-2-喹諾酮-3-甲酰胺(J24)

N-(5-(5-甲基吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-乙基-4-羥基-2-喹諾酮-3-甲酰胺(J29)。

3.權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

即將中間體(a)與中間體(d)反應制備權利要求1所述的化合物(1)；

其中，Ar和R₁、R₂、R₃、R₄、n的定義同權利要求1。

4.根據權利要求3所述的制備方法，所述反應在堿性催化劑和縮合劑的存在條件下進行。

5.根據權利要求4所述的制備方法，所述堿性催化劑選自無機堿或有機堿；所述無機堿選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽中的至少一種；所述有機堿選自三乙胺、吡啶、二乙胺、二異丙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基哌啶和N-甲基嗎啉；所述縮合劑選自1,3-二環己基碳二亞胺、N,N’-二異丙基碳二亞胺、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、卡特縮合劑。

6.根據權利要求5的制備方法，其特征在于，所述中間體(a)的制備方法如下：

其中，Ar、R₄的定義同權利要求1。

7.根據權利要求6的制備方法，所述制備中間體(a)的反應在有機溶劑中發生，所述有機溶劑選自三氟乙酸、濃硫酸、三氟甲磺酸。

8.根據權利要求3的制備方法，其特征在于，所述中間體(d)的制備方法如下：

(1)將中間體(b)轉化為中間體(c)，其中，當R₃為H時，將中間體(b)與丙二酸二乙酯反應即得中間體(c)；

(2)將中間體(c)在堿性條件下轉化為中間體(d)，所述堿性條件由氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰提供；

其中，R₁、R₂、R₃、n的定義同權利要求1。

9.一種藥物組合物，其特征在于，其包括權利要求1-2任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的載體。

10.根據權利要求9的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物選自注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑、乳劑或軟膏，給藥途徑選自靜脈或肌肉注射、口服、經皮給藥、粘膜給藥、直腸給藥、陰道給藥。