[發明專利]sFRP2和PCPE1作為聯合靶點在制備纖維化疾病藥物中的應用

在審

• 申請號: 201910667092.1
• 申請日: 2019-07-23
• 公開（公告）號: CN110361541A
• 公開（公告）日: 2019-10-22
• 發明（設計）人: 黃國瑞;周麗斌;王曉;郭薇
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院;上海市內分泌代謝病研究所
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68;A61K45/00;A61P11/00
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 宋纓;魏峯

本發明涉及一種sFRP2和PCPE1作為聯合靶點在制備纖維化疾病藥物中的應用。本發明通過實驗證明sFRP2和PCPE1在體外和體內存在直接相互作用，并且sFRP2和PCPE1相互作用的阻滯可抑制膠原蛋白沉積。因此，通過阻滯sFRP2和PCPE1相互作用有望為異常纖維形成相關疾病的治療提供潛在靶點，比如制備纖維化疾病藥物等。

技術領域

本發明屬于纖維化疾病藥物領域，特別涉及一種sFRP2和PCPE1作為聯合靶點在制備纖維化疾病藥物中的應用。

背景技術

細胞外基質在維持生命中扮演重要的角色，有研究表明細胞外基質的具體分子結構決定細胞的微環境和功能，比如細胞分化或代謝狀態等。眾多研究證實膠原蛋白基因突變或者參與膠原蛋白合成的缺陷會導致諸多疾病發生，例如成骨不全，軟骨發育不良和Ehlers-Danlos綜合征等。此外，當膠原蛋白的合成速率超過降解速率，膠原蛋白沉積增多，從而可能導致纖維化疾病發生，如肺纖維化，肝硬化和心血管纖維化等。

BMP1最初被認為是骨形態發生蛋白(BMP)家族成員之一，具有刺激骨和軟骨生長的能力[8]。BMP屬于轉化生長因子β家族，與其他BMP不同，BMP1屬于金屬蛋白酶，是最重要的C端蛋白酶之一。BMP1可剪切主要前膠原蛋白(I，II和III型)的C端前肽，從而產生脊椎動物細胞外基質的主要纖維成分。BMP1有金屬蛋白酶結構域，包括三個CUB(補體/Uegf/BMP1)結構域和表皮生長因子(EGF)樣結構域，其中CUB2結構域對C端金屬酶的活性至關重要。此外，BMP1的C端蛋白酶活性受某些特定蛋白質的影響，如纖連蛋白，前膠原C端蛋白酶增強子1(PCPE1)和分泌卷曲相關蛋白2(sFRP2)。PCPE1是一種分泌的細胞外糖蛋白，相對分子量約55kDa，可與I型前膠原蛋白C端前肽結合，并且可將前膠原蛋白C端蛋白酶的活性提高20倍左右。sFRP2是C端蛋白酶的另一個重要調節因子，屬于分泌型卷曲相關蛋白(sFRP)家族。sFRP家族可以通過富含半胱氨酸的卷曲(Fzl)結構域與Wnt分子結合，然后抑制Wnt信號通路，從而調控機體發育和疾病發生的相關過程。sFRP2有兩個主要蛋白結構域：Fz1結構域和NTR結構域。除了參與Wnt信號通路，適當濃度的sFRP2可通過Fz1結構域與BMP1直接結合，從而增強BMP1對膠原蛋白的剪切活性。

盡管已有研究表明sFRP2和PCPE1均通過BMP1調節前膠原蛋白的加工過程。然而，sFRP2和PCPE1是否具有相互作用以及對前膠原蛋白的加工是否具有協同作用尚不清楚。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種sFRP2和PCPE1作為聯合靶點在制備纖維化疾病藥物中的應用，通過實驗證明sFRP2和PCPE1在體外和體內存在直接相互作用。

本發明提供了一種sFRP2和PCPE1作為聯合靶點在制備纖維化疾病藥物中的應用。

所述藥物通過阻滯sFRP2和PCPE1相互作用抑制膠原蛋白沉積。

所述藥物以sFRP2和PCPE1作為聯合靶點，配以藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備成制劑使用。

所述制劑選自注射液、皮下埋植劑、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、緩釋劑中的一種。

有益效果

本發明通過實驗證明sFRP2和PCPE1在體外和體內存在直接相互作用，并且sFRP2和PCPE1相互作用的阻滯可抑制膠原蛋白沉積。因此，通過阻滯sFRP2和PCPE1相互作用有望為異常纖維形成相關疾病的治療提供潛在靶點，比如制備纖維化疾病藥物等。

附圖說明

圖1為Western blot實驗分析不同基因型MEF細胞Ⅰ型前膠原蛋白的表達水平；其中，A為實驗結果，B為相對定量分析統計；