[發明專利](E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺馬來酸鹽及晶形

在審

• 申請號: 201910667051.2
• 申請日: 2008-10-16
• 公開（公告）號: CN110452221A
• 公開（公告）日: 2019-11-15
• 發明（設計）人: 呂慶紅;M·S·庫;W·丘;G·K·奇爾;A·F·哈德菲爾德;M·米爾梅拉比
• 申請（專利權）人: 惠氏有限責任公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D401/14;C07C51/41;C07C57/145;A61K31/4709;A61P35/00
• 代理公司: 11262 北京安信方達知識產權代理有限公司
• 代理人: 賀淑東<國際申請>=<國際公布>=<進入

1.制備作為馬來酸鹽的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的方法，包括以下步驟：將(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺和馬來酸在高溫的水-醇溶液中混合。

2.權利要求1的方法，進一步包括以下步驟：將所述溶液冷卻以使所述馬來酸鹽沉淀并在冷卻后過濾所述溶液以獲得結晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺馬來酸鹽。

3.權利要求1或2的方法，其中所述高溫為約40℃到約60℃。

4.權利要求2或3的方法，其中所述冷卻繼續進行直到溶液達到約37℃或更低的溫度為止。

5.權利要求4的方法，其中所述冷卻繼續進行直到溶液達到約30℃或更低的溫度為止。

6.權利要求1-5中任一項的方法，其中所述水-醇溶液包含約5體積％到約20體積％的水和約80體積％到約95體積％的醇。

7.權利要求1-6中任一項的方法，其中所述醇是正丙醇。

8.權利要求7的方法，其中所述水-醇溶液包含約10體積％的水和約90體積％的正丙醇。

9.權利要求1-8中任一項的方法，其中所述溶液進一步包含至少一種選自以下的化合物：

10.權利要求2-9中任一項的方法，其中所述結晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺馬來酸鹽包括處于無水形式、一水合物形式或其組合形式下的晶體。

11.用于抑制HER-2激酶活性的藥物組合物，其包括治療有效量的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺馬來酸鹽和藥學可接受的載體。

12.權利要求11的藥物組合物，其中所述(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺馬來酸鹽是選自以下的形式：無水形式，一水合物形式，及其組合。

13.權利要求11或12的藥物組合物，其進一步包含至少一種選自以下的化合物：

14.選自以下的化合物：

15.用于預防、治療或抑制癌的方法，其包括對受治療者給予治療有效量的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺馬來酸鹽。

16.權利要求15的方法，其中所述癌選自以下的至少一種：乳腺癌、卵巢癌、上皮樣瘤、結腸癌、前列腺癌、腎癌、膀胱癌、喉癌、食道癌、胃癌和肺癌。