[發明專利]一種6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1;2-a]吡啶的制備方法

在審

• 申請號: 201910664520.5
• 申請日: 2019-07-23
• 公開（公告）號: CN110563723A
• 公開（公告）日: 2019-12-13
• 發明（設計）人: 劉月領;任文武;周強;徐富軍;王瑞琪;陳佩;張莉莉;李賀山;安自強;何燕平;劉勝攀;汪冬冬;楊芳;于凌波;馬汝建;陳正霞
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 31113 上海浦東良風專利代理有限責任公司
• 代理人: 張勁風

本發明涉及一種6?溴?3?(哌啶?4?基)咪唑并[1,2?a]吡啶的制備方法的制備方法，主要解決目前沒有適合工業化合成方法的技術問題。本發明技術方案：一種6?溴?3?(哌啶?4?基)咪唑并[1,2?a]吡啶的制備方法，包括以下步驟，本發明分五步，首先化合物1在氯仿中與Boc₂O在三乙胺作用下生成化合物2，接著化合物2加入二氯甲烷與草酰氯、二甲基亞砜氧化得到化合物3，化合物3在四氫呋喃中與溴化試劑苯基三甲胺三溴鹽（PTAB）反應得到化合物4，化合物4在乙醇中與2?氨基5?溴吡啶反應得到化合物5，最后化合物5在鹽酸乙酸乙酯作用下得到化合物6，本發明獲得的化合物為許多藥物合成的有用中間體或產品。

技術領域

本發明涉及 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS: 1251017-84-1)的合成方法。

背景技術

叔丁基 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前關于6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成報道很少，類似文獻反應存在一定的危險性且路線長，收率較低。因此需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率適合的合成方法。

發明內容

本發明的目的是開發一種具有原料易得，操作方便，反應易于控制，收率較高的6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。主要解決目前沒有適合工業化合成方法的技術問題。

本發明的技術方案：一種6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制備方法，包括以下步驟，本發明分五步，首先化合物1在氯仿中與Boc₂O在三乙胺作用下生成化合物2，接著化合物2加入二氯甲烷與草酰氯、二甲基亞砜氧化得到化合物3，化合物3在四氫呋喃中與溴化試劑苯基三甲胺三溴鹽（PTAB）反應得到化合物4，化合物4在乙醇中與2-氨基5-溴吡啶反應得到化合物5，最后化合物5在鹽酸乙酸乙酯作用下得到化合物6，反應式如下：

第一步在室溫反應，反應時間為1小時；第二步反應溫度在-60℃，反應時間1.5小時；第三步反應0-25℃，反應12小時；第四步80℃回流反應，反應12小時；第五步室溫反應3小時。

本發明的有益效果：本發明提供了一種合成6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的方法，該方法合成路線短，總收率11.6%，反應易于放大，操作方便，具有工業化應用前景。

具體實施方式

本發明反應式如下：

a、將化合物1(66 g, 0.512 mol)和三乙胺(224mL)加入氯仿(1L)中，再加入Boc₂O(117 g, 0.537 mol)在0℃條件下進行反應。混合物需在室溫下攪拌1小時。TLC(二氯甲烷/甲醇體積比 = 10/1)顯示反應結束。反應后的混合物用氯化銨(500mL x 2)洗滌，再加入硫酸鈉干燥，過濾旋干得到化合物2(120 g)，收率100%。

b、將草酰氯(50 g, 0.394 mol)加入二氯甲烷(1L)中，在-60℃條件下緩慢加入二甲基亞砜 (45.9 mL, 0.6575 mol)，攪拌30分鐘。在-60℃下將化合物2(120 g, 100%)溶于二氯甲烷(500mL)，再將其緩慢倒入上述反應中。加入后，混合物需在-60℃下攪拌1小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比 = 2/1)顯示反應結束。在零下60℃條件下加入三乙胺(183mL, 1.315mol)，攪拌30分鐘。反應液升至室溫，然后加入水(1L),分離有機相，水相用乙酸乙酯(500 mL x 3)萃取。合并有機相用氯化銨(500mL)洗兩次，再加入硫酸鈉干燥，得到淡黃色油狀化合物3(60 g)收率100%。