[發(fā)明專利]Bcl-2抑制劑與利妥昔單抗和/或苯達(dá)莫司汀或與CHOP聯(lián)合的協(xié)同抗腫瘤作用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910659992.1
• 申請日: 2019-07-22
• 公開（公告）號: CN110772640B
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊大俊;翟一帆;王光鳳
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州亞盛藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K39/395;A61K31/497;A61K31/4184;A61P35/00;A61P35/02;A61P19/02;A61P29/00;A61P9/14
• 代理公司: 中國貿(mào)促會專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 11038
• 代理人: 譚瑋

本發(fā)明涉及一種包含Bcl?2抑制劑、抗CD20抗體和/或苯達(dá)莫司汀的組合產(chǎn)品或一種包含Bcl?2抑制劑和CHOP的組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品提供了在預(yù)防和/或治療疾病(例如，癌癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、伴有多血管炎的肉芽腫病(GPA)和微觀多血管炎)的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種包含Bcl-2抑制劑、抗CD20抗體和/或苯達(dá)莫司汀的組合產(chǎn)品或一種包含Bcl-2抑制劑和CHOP的組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品提供了在預(yù)防和/或治療疾病(例如，癌癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、伴有多血管炎的肉芽腫病(GPA)和微觀多血管炎)中的用途。

背景技術(shù)

細(xì)胞凋亡(程序性細(xì)胞死亡)是機(jī)體清除異?；虿恍枰募?xì)胞的自然途徑，若其受到影響則可能導(dǎo)致各種疾病如癌癥的發(fā)生。

抗細(xì)胞凋亡的Bcl-2蛋白與許多疾病相關(guān)。Bcl-2家族蛋白是線粒體介導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑中的關(guān)鍵調(diào)控因子。逃避細(xì)胞凋亡是人類癌癥的特征之一，并且是臨床上耐藥的常見原因。

在大約三分之一的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)病人中，BCL-2蛋白高表達(dá)。因此靶向BCL-2蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是治療B細(xì)胞淋巴惡性腫瘤的有效方法。然而，長期使用BCL-2抑制劑可能誘發(fā)耐藥。其中耐藥的機(jī)制包括誘導(dǎo)其它抗凋亡蛋白的表達(dá)，如MCL-1和BCL-XL，細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)(即BCR下游信號)持續(xù)活化等(Youle RJ,Strasser A.The BCL-2 protein family:opposing activities that mediate cell death.Nat Rev Mol CellBiol.2008；9(1):47–59)。有研究表明，在DLBCL細(xì)胞系長期暴露于BCL-2抑制劑后出現(xiàn)獲得性耐藥，導(dǎo)致大量AKT活化，MCL-1和BCL-xL水平上調(diào)(Choudhary GS,Al-Harbi S,MazumderS,et al.MCL-1and BCL-xLdependent resistance to the BCL-2inhibitor ABT-199canbe overcome by preventing PI3K/AKT/mTOR activation in lymphoidmalignancies.Cell Death Dis.2015；6:e1593.)。

另有研究表明，第二代抗CD20抗體阿托珠單抗(obinutuzumab)通過抑制NF-κB信號傳導(dǎo)途徑的激活來阻斷BCL-xL的表達(dá)(Chiron D,Bellanger C,Papin A,etal.Rational targeted therapies to overcome microenvironment-dependentexpansion of mantle cell lymphoma.Blood.2016；128(24):2808–2818)。

隨著分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，分子靶向治療已成為醫(yī)藥研究(特別是腫瘤研究)的熱點，大部分腫瘤的生物學(xué)行為并非由單一信號傳導(dǎo)通路所支配，而是多個信號傳導(dǎo)通路共同起作用。因此，現(xiàn)有技術(shù)中存在針對不同靶蛋白和/或不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的聯(lián)合用藥的方案和產(chǎn)品存在需求，所述聯(lián)合用藥的方案和產(chǎn)品能夠減少單藥劑量、降低單藥毒副作用和/或以協(xié)同作用的方式起作用，實現(xiàn)預(yù)防和/或治療疾病的目的

發(fā)明內(nèi)容

為了滿足現(xiàn)有技術(shù)中的需求，本發(fā)明提供了一種包含Bcl-2抑制劑、抗CD20抗體和/或苯達(dá)莫司汀的組合產(chǎn)品或一種包含Bcl-2抑制劑和CHOP的組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品提供了在預(yù)防和/或治療疾病(例如，癌癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、伴有多血管炎的肉芽腫病(GPA)和微觀多血管炎)的用途。

具體地，在本發(fā)明的第一方面涉及一種組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品包含Bcl-2抑制劑和抗CD20單抗。同時，本發(fā)明涉及一種組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品包含Bcl-2抑制劑、抗CD20單抗和苯達(dá)莫司汀。另外，本發(fā)明還涉及一種組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品包含Bcl-2抑制劑和CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松)。