[發明專利]一種多肝小葉集成結構的肝芯片

在審

• 申請號: 201910650862.1
• 申請日: 2019-07-18
• 公開（公告）號: CN110408538A
• 公開（公告）日: 2019-11-05
• 發明（設計）人: 劉婧;劉昊琛;宋峰;丁衛平;孫動;李成盼
• 申請（專利權）人: 合肥學院
• 主分類號: C12M3/00
• 分類號: C12M3/00
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙) 34124
• 代理人: 蘇園園

本發明公開一種多肝小葉集成結構的肝芯片，包括五層板；第一層板設置動脈入口、靜脈入口、中央腔靜脈出口、細胞培養區灌注口；第二層板設置中央腔靜脈槽、中央腔靜脈通道、中央腔靜脈槽通孔；第三層板設置靜脈槽、靜脈凸臺、靜脈通孔、靜脈通道，靜脈凸臺與中央腔靜脈槽通孔連通，靜脈通道將靜脈槽與靜脈入口連通；第四層板設置動脈槽、第一動脈凸臺、第二動脈凸臺、動脈通孔，第一動脈凸臺與靜脈凸臺連通，第二動脈凸臺與靜脈通孔連通，第四層板上設置動脈通道，動脈通道將動脈槽與動脈入口連通；第五層板設置細胞培養槽、培養槽凸臺，細胞培養區灌注口通向細胞培養槽。本發明的優點是：能夠在結構和功能上高度模擬肝臟微結構。

技術領域

本發明涉及器官芯片領域，具體涉及一種多肝小葉集成結構的肝芯片。

背景技術

肝臟相關的疾病(例如肝癌，肝衰竭，肝硬化)對人類的健康造成極其嚴重的影響，而用于研發治療肝臟疾病的新型治療方法由于無法在體外研究肝臟炎癥而受到阻礙。盡管存在肝疾病相關的動物模型，然而，由于動物與人體的巨大差異，許多動物模型不能準確地預測人類的藥物活動，因此制藥和生物技術行業希望盡可能的找到能夠替代動物模型的體外模型用于藥物篩選或藥物檢測。近年來，微流控技術與微加工技術迅速發展，前者實現了物理、化學微環境的可控精準操作，后者可利用聚二甲基硅氧烷(PDMS)等材料加工各種復雜微結構。基于這兩大技術，多種器官芯片(Organs-on-Chips)如肝芯片、肺芯片、腎芯片、腸芯片、甚至人芯片(Human-on-A-Chip)等紛紛涌現。在各種器官中，肝臟是微型技術應用中最合適的一種，因為肝臟具有非常復雜的微觀結構和微環境需要精確控制。此外，肝臟負責藥物和毒性的代謝。因此，開發一款基于人體活細胞的體外仿生肝芯片，若該肝芯片能夠重現體內的多細胞結構，組織-組織界面，物理化學微環境和身體的血液流動，就能夠潛在的為肝疾病模型和藥效評估提供的新的機遇。雖然肝芯片的發展取得了極大的進步，但是當前的肝芯片還存在諸多不足：首先，當前的肝芯片培養的細胞種類通常僅有兩種，而實際肝臟有內皮細胞、星形細胞、肝細胞、枯否細胞等；其次，當前的肝芯片設計未能實現高度仿生的肝臟微結構，因此無法有序3D共培養上述細胞；再次，當前的肝芯片未能提供生理相似的物理、化學微環境。當前的肝芯片離仿生化還有相當大的差距，構建仿生肝芯片并將其應用于癌細胞入侵等肝疾病機制的研究依然是一大挑戰。現有的肝芯片在結構和功能上都離真正的仿生化還有很大距離，在結構方面，現有的肝芯片大多數都不是仿肝小葉結構，即使有類似于肝小葉的六邊形結構，尺寸也非常大，更沒有多個肝小葉集成的結構。在功能上，現有的肝芯片都不能同時具有肝小葉動脈血、肝小葉靜脈血和中央腔靜脈血環境，也即不能提供氧濃度梯度和物質濃度梯度。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：現有技術中的肝芯片無法在結構和功能上高度模擬肝臟微結構的問題。

為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案是：一種多肝小葉集成結構的肝芯片，包括五層疊放在一起的板，從上到下依次為：第一層板、第二層板、第三層板、第四層板、第五層板；

所述第一層板上設置有動脈入口、靜脈入口、中央腔靜脈出口、細胞培養區灌注口；

所述第二層板上設置有六邊形的中央腔靜脈槽，中央腔靜脈槽中設置有供培養基從下層流至中央腔靜脈槽中的中央腔靜脈槽通孔，第二層板上還設置有與中央腔靜脈槽連通的中央腔靜脈通道，所述中央腔靜脈通道連通至中央腔靜脈出口；

所述第三層板上設置有與中央腔靜脈槽對應的六邊形的靜脈槽，所述靜脈槽中設置有供培養基從下層流至中央腔靜脈槽通孔的靜脈凸臺，靜脈凸臺中設置通孔，且靜脈凸臺的高度等于靜脈槽的深度，靜脈凸臺與對應的中央腔靜脈槽通孔連通，所述靜脈槽中還設置有供靜脈培養基從本層向下流動的靜脈通孔，所述第三層板上還設置有靜脈通道，所述靜脈通道的第一端分成六個分支，六個分支分別通過靜脈槽的六個拐角與靜脈槽連通，所述靜脈入口從上至下依次穿過第一層板、第二層板后與靜脈通道的第二端連通；