[發(fā)明專利]抗EGFR抗體在治療EGFR突變體介導(dǎo)的疾病中的用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910635232.7
• 申請(qǐng)日: 2008-01-24
• 公開（公告）號(hào): CN110613845A
• 公開（公告）日: 2019-12-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: K-K·王
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 達(dá)娜-法勃腫瘤研究所公司
• 主分類號(hào): A61K39/395
• 分類號(hào): A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 11038 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 張小勇

本發(fā)明涉及抗EGFR抗體在治療EGFR突變體介導(dǎo)的疾病中的用途，并且涉及治療抗酪氨酸激酶抑制劑療法的EGFR介導(dǎo)的疾病，特別是癌癥。提供了用于在具有次級(jí)EGFR突變，特別地酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變的抗標(biāo)準(zhǔn)療法的個(gè)體中治療癌癥和減少腫瘤生長的方法。本發(fā)明提供了使用抗EGFR抗體治療抗酪氨酸激酶抑制劑的癌癥的方法。描述了使用抗體抗EGFR mAb806治療抗酪氨酸激酶抑制劑的復(fù)發(fā)性肺癌包括非小細(xì)胞肺癌的方法。

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年1月24日、申請(qǐng)?zhí)枮?00880006008.1、發(fā)明名稱為“抗EGFR抗體在治療EGFR突變體介導(dǎo)的疾病中的用途”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及治療抗酪氨酸激酶抑制劑療法的EGFR介導(dǎo)的疾病，特別是癌癥。提供了用于在具有次級(jí)EGFR突變，特別地酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變的抗標(biāo)準(zhǔn)療法的個(gè)體中治療癌癥和降低腫瘤生長的方法。

發(fā)明背景

靶向癌癥療法被設(shè)計(jì)用來破壞致癌作用和腫瘤生長所需的特定分子的功能，從而殺死或阻止癌細(xì)胞的生長(Ji H等人(2006)Cell Cycle 5(18):2072-2076 Epub 2006Sepl5)。與常規(guī)細(xì)胞毒性化學(xué)療法相反，此類靶向癌癥療法更有效并且對(duì)正常細(xì)胞的傷害更小。靶向癌癥療法領(lǐng)域的主要努力一直以來是開發(fā)靶向表皮生長因子受體(EGFR)的試劑。EGFR是密切相關(guān)的受體(包括的EGFR(ErbB-1)、Her2/neu(ErbB-2)、Her3(ErbB-3)和Her4(ErbB-4))的ErbB家族的成員。EGFR的激活導(dǎo)致受體酪氨酸激酶的激活和一系列下游信號(hào)傳導(dǎo)事件(所述述信號(hào)傳導(dǎo)事件介導(dǎo)細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)、粘著、侵入和對(duì)化學(xué)療法的抗性以及對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制(2-4))，對(duì)于癌細(xì)胞的持續(xù)增殖和存活至關(guān)重要的過程。

迄今為止，兩個(gè)主要類型的抗EGFR試劑已進(jìn)入臨床環(huán)境：抗EGFR抗體和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)(5,6)。抗EGFR抗體例如西妥昔單抗(cetuximab)經(jīng)設(shè)計(jì)以結(jié)合EGFR的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域并且阻斷EGFR下游信號(hào)傳導(dǎo)的激活(7)。西妥昔單抗(也稱為抗體225,美國專利4,943,533)是針對(duì)A431細(xì)胞產(chǎn)生的，所述細(xì)胞表達(dá)高水平的野生型EGFR。相反地，小分子TKI例如吉非替尼(化合物ZD 1839,易瑞沙)或厄洛替尼(化合物OSI-774,它賽瓦)與ATP競爭對(duì)EGFR酪氨酸激酶的細(xì)胞外催化結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，從而阻止EGFR的自磷酸化作用和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(4)。

這兩種抗EGFR藥物類型都已在患有多種不同類型癌癥的患者的亞群中顯示一些臨床功效。在患有具有EGFR激酶結(jié)構(gòu)域突變的肺癌的患者中使用吉非替尼或厄洛替尼進(jìn)行的治療通常產(chǎn)生顯著的臨床反應(yīng)(5,8)。然而，吉非替尼或厄洛替尼在具有野生型EGFR的肺腺癌或其他組織學(xué)亞型例如鱗狀細(xì)胞癌中的功效是有限的(9,10)。此外，在臨床前和臨床試驗(yàn)中已顯示吉非替尼或厄洛替尼在抑制EGFRvIII突變體(11)(其中存在外顯子II至VII的符合讀框的缺失(也稱為EGFR de2-7)的不同的激活性EGFR突變)的功能中很大程度上是無效的。EGFRvIII通常見于成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(Glioblastoma)，并且最近發(fā)現(xiàn)存在于人肺鱗狀細(xì)胞癌的亞群(12)和大部分頭頸癌(13)中。

顯示西妥昔單抗在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者和患有頭頸癌的患者以及結(jié)腸直腸癌患者的小亞群中是有效的。然而，對(duì)西妥昔單抗的反應(yīng)似乎與EGFR的表達(dá)水平無關(guān)。因此，不清楚這些患者對(duì)西妥昔單抗治療有反應(yīng)然而其腫瘤具有高EGFR表達(dá)的其他癌癥患者對(duì)西妥昔單抗治療不顯療效的原因(14)。