[發(fā)明專利]一種天然產(chǎn)物7-羥基新片螺素A及其類似物的全合成及應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910634231.0
• 申請日: 2019-07-15
• 公開（公告）號: CN110372561A
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李廣哲;王世盛;李悅青;邵堃;郭修晗;趙偉杰;董慧娟;邵玉潔
• 申請（專利權(quán)）人: 大連理工大學(xué)
• 主分類號: C07D207/333
• 分類號: C07D207/333;A61P35/00
• 代理公司: 大連理工大學(xué)專利中心 21200
• 代理人: 溫福雪;侯明遠(yuǎn)

1.一種天然產(chǎn)物7-羥基新片螺素A及其類似物，其特征在于，天然產(chǎn)物7-羥基新片螺素A及其類似物結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)-(Ⅳ)所示：

其中：

R¹為羥基、C₁～C₂烷氧基、苯基或取代苯基，取代基選自氟、氯、羥基、C₁～C₁₈烷基、C₁～C₁₈烷氧基；

R²為羥基、C₁～C₂烷氧基、苯基或取代苯基，取代基選自氟、氯、羥基、C₁～C₁₈烷基、C₁～C₁₈烷氧基；

R³選自氫、羥基、氟、氯、C₁～C₅烷氧基、C₁～C₅烷基；

R¹和R²相同或不同。

2.一種天然產(chǎn)物7-羥基新片螺素A及其類似物的制備方法，其特征在于，化合物Ⅰ的制備，步驟如下：

其中：

(a)0℃～室溫條件下，甲醇為溶劑，化合物1與氯化亞砜反應(yīng)24h得到化合物2，其中化合物1與氯化亞砜摩爾比為1:3；

(b)0℃～室溫條件下，三乙胺為溶劑，化合物2與乙酸酐反應(yīng)4.5h得到化合物3，其中化合物2與乙酸酐摩爾比為1:1.3；

(c)90℃條件下，甲醇為溶劑，在甲醇鈉條件下，化合物3與4,4’-對甲氧基苯酚酯脫水縮合反應(yīng)2h，加入去離子水發(fā)生酯水解得到化合物4，其中化合物3與4,4’-對甲氧基苯酚酯摩爾比為3:1，甲醇鈉與4,4’-對甲氧基苯酚酯摩爾比為20:1；

(d)180℃條件下，乙醇胺為溶劑，化合物4脫羧反應(yīng)2h得到化合物5；

(e)0℃～室溫條件下，無水二氯甲烷為溶劑，化合物5與三溴化硼脫甲基反應(yīng)2.5h得到化合物6，其中化合物5與三溴化硼摩爾比為1:6；

(f)30℃條件下，DMF為溶劑，化合物6經(jīng)氫化鈉拔氫后與溴化芐反應(yīng)3h得到化合物7，其中化合物6與氫化鈉摩爾比為1:4，化合物6與溴化芐摩爾比為1:2.5；

(g)70℃條件下，丙酮為溶劑，化合物8與碳酸鉀、溴化芐反應(yīng)4h后得到化合物9，其中化合物8與碳酸鉀摩爾比為1:3，化合物8與溴化芐摩爾比為1:1.2；

(h)55℃條件下，在相轉(zhuǎn)移催化劑TEBAC催化下，化合物9與氯仿、50wt％氫氧化鈉水溶液反應(yīng)12h得到化合物10，其中化合物9與TEBAC摩爾比為1:0.05；化合物9與氯仿摩爾比為1:26.67；氯仿與50wt％氫氧化鈉水溶液體積比為1:1；

(i)0℃～室溫條件下，二氯甲烷為溶劑，化合物10與四甲基乙二胺、氯甲酸芐酯反應(yīng)3h得到化合物11，其中化合物10與四甲基乙二胺摩爾比為1:1，化合物10與氯甲酸芐酯摩爾比為1:1.1；

(j)0℃～室溫條件下，氮氣氛圍下，二氯甲烷為溶劑，在DMF催化下化合物11與草酰氯反應(yīng)2h得到化合物12，其中化合物11與草酰氯摩爾比為1:2；

(k)-83℃條件下，氮氣氛圍下，以無水四氫呋喃為溶劑，化合物7經(jīng)正丁基鋰拔氫0.5h后，加入化合物12的四氫呋喃溶液，緩慢升溫至室溫，反應(yīng)2h得到化合物13，其中化合物7與正丁基鋰的摩爾比為1:2.5，化合物7與化合物12的摩爾比為1:5；

(l)25℃條件下，氫氣氛圍下，四氫呋喃/甲醇為溶劑，化合物13經(jīng)鈀碳?xì)浣饷摫Ｗo(hù)得到化合物Ⅰ，即7-羥基新片螺素A，其中化合物13與鈀碳質(zhì)量比為1:0.5。