[發(fā)明專利]一種鹽酸伊伐布雷定片劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910631091.1
• 申請(qǐng)日: 2019-07-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112206235B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-09-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張貴民;郝貴周;陳小偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/55
• 分類號(hào): A61K31/55;A61K9/16;A61K9/20;A61K47/32;A61P9/10
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及了一種鹽酸伊伐布雷定片劑及其制備方法，具體將鹽酸伊伐布雷定、共聚維酮、枸櫞酸溶解在乙醇溶液中，然后在藥學(xué)上可接受的輔料上制粒，干燥，壓片而成。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，藥物穩(wěn)定性良好，制備的制劑溶出迅速，工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及了一種鹽酸伊伐布雷定制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸伊伐布雷定是伊伐布雷定的鹽酸鹽，是首個(gè)選擇性特異性IF(控制竇房結(jié)內(nèi)的自發(fā)舒張去極化和調(diào)節(jié)心率)抑制劑，對(duì)竇房結(jié)有選擇性作用而對(duì)心臟內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮或心室復(fù)極化無(wú)作用。本品與最常用的心絞痛治療藥物β受體阻斷劑不同，其不會(huì)引起呼吸道收縮或痙攣、心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)或反跳現(xiàn)象。目前普遍認(rèn)為，減慢心率是防治心絞痛的一條重要途徑，本品為心絞痛治療開(kāi)辟了一條前景光明的新途徑。

鹽酸伊伐布雷定的化學(xué)名為7，8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1，3，4，5-四氫化-2氫-苯并氮雜卓-2-酮，該化合物為多晶型藥物。為了追求原料的穩(wěn)定性，現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道了人們對(duì)鹽酸伊伐布雷定晶型原料進(jìn)行的大量研究，專利文獻(xiàn)公開(kāi)并保護(hù)了鹽酸伊伐布雷定的多晶型及其制備工藝。

伊伐布雷定穩(wěn)定態(tài)的藥物具有溶解度差的特點(diǎn)，為了提高晶型藥物在制劑中的溶出度，現(xiàn)有技術(shù)常采用微粉化技術(shù)、固體分散技術(shù)、表面活性劑增溶技術(shù)、包合技術(shù)等。然而，微粉化容易造成藥物聚集，造成溶解度提高有限；固體分散體容易老化，同樣造成藥物溶解度下降；表面活性劑增溶，容易造成胃腸道刺激；包合技術(shù)，工藝較復(fù)雜。現(xiàn)有公開(kāi)技術(shù)中，盡管有利用無(wú)定型鹽酸伊伐布雷定原料制備制劑的技術(shù)，但未見(jiàn)有提高無(wú)定型鹽酸伊伐布雷定原料穩(wěn)定性的報(bào)道。如果制劑在貯存中，藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榫停坏绊懰幬锶艹觯視?huì)造成藥物療效的差異，給臨床用藥帶來(lái)隱患。

CN03802711.9公開(kāi)了一種可以在口中分散的伊伐布雷定藥物組合物，輔料為乳糖和淀粉，可以在口中快速崩解起效。但崩解快速并不代表溶出快，該方法制備的制劑藥物穩(wěn)定性有待提高。

CN201610792496.X公開(kāi)了一種鹽酸伊伐布雷定片及其制備工藝，輔料為乳糖、淀粉、聚維酮K30、微粉硅膠、硬脂酸鎂。溶出度較低，10min溶出度不到50％。

CN201310339181.6公開(kāi)了一種鹽酸伊伐布雷定片劑及其制備方法，該制劑由無(wú)定型鹽酸伊伐布雷定、瓜爾膠和藥學(xué)上可接受的其他輔料混勻壓片而成。無(wú)定形的鹽酸伊伐布雷定在長(zhǎng)期放置過(guò)程中穩(wěn)定性較低，易轉(zhuǎn)晶。該工藝只適用于藥物的無(wú)定形狀態(tài)，如果改為晶體形式的原料藥貯存過(guò)程中會(huì)造成藥物溶出變慢。

目前，現(xiàn)有技術(shù)中制備的伊伐布雷定片劑及其制備方法無(wú)法有效解決其溶出度和穩(wěn)定性的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人提供一種快速溶出，質(zhì)量穩(wěn)定的鹽酸伊伐布雷定片劑。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，發(fā)明人嘗試過(guò)溶劑揮發(fā)法制備固體分散體，但是分散體材料本身粘性較大，像羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮等，雖然能夠提高溶解度，但溶出速度不快。

進(jìn)一步的，發(fā)明人考慮采用熔融制粒法，但原料熔點(diǎn)在194℃左右，如此高溫，在生產(chǎn)過(guò)程中也容易降解。發(fā)明人考慮到既然熔融制粒不容易實(shí)現(xiàn)，可以選擇噴霧制粒，發(fā)明人將原料加入到一定濃度的乙醇中，噴霧制粒。該工藝制備的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性考察后，轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象明顯。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)原輔料溶解在乙醇中，噴霧后可以將無(wú)定型或者結(jié)晶形式的藥物均變成無(wú)定型，但因?yàn)闆](méi)有轉(zhuǎn)晶抑制劑，導(dǎo)致藥物很快轉(zhuǎn)晶。

進(jìn)一步的，發(fā)明人嘗試加入多種轉(zhuǎn)晶抑制劑，雖然可以抑制了轉(zhuǎn)晶，但是溶出速度下降。意外的，當(dāng)發(fā)明人加入共聚維酮時(shí)，發(fā)現(xiàn)抑制了藥物轉(zhuǎn)晶，但藥物溶出度變慢，發(fā)明人推斷是共聚維酮雖然可以抑制轉(zhuǎn)晶，但因其粘度較大，束縛了藥物溶出，為此，發(fā)明人進(jìn)一步考慮到加入水溶性良好的致孔劑枸櫞酸，以提高了藥物的溶出度，取得了意想不到的效果。