[發明專利]一種伊伐布雷定制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201910631071.4
• 申請日: 2019-07-12
• 公開（公告）號: CN112206234B
• 公開（公告）日: 2021-08-24
• 發明（設計）人: 郝貴周;孟凡亮
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/55
• 分類號: A61K31/55;A61K9/20;A61K47/10;A61P9/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥制劑技術領域，具體涉及了一種鹽酸伊伐布雷定片劑及其制備方法，具體采用制備方法為先將聚乙二醇加熱熔融，加入枸櫞酸，攪拌使溶解，再加入處方量鹽酸伊伐布雷定原料，攪拌使溶解。將此熔融液加入到填充劑的混粉中，攪拌均勻，再加入潤滑劑，混合均勻，壓片。本發明與現有技術相比，本發明制備的片劑藥物穩定性良好，貯存過程中不存在轉晶現象，且溶出迅速，工藝簡單，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥制劑技術領域，具體涉及了一種鹽酸伊伐布雷定制劑及其制備方法。

背景技術

鹽酸伊伐布雷定是伊伐布雷定的鹽酸鹽，是首個選擇性特異性IF(控制竇房結內的自發舒張去極化和調節心率)抑制劑，對竇房結有選擇性作用而對心臟內傳導、心肌收縮或心室復極化無作用。本品與最常用的心絞痛治療藥物β受體阻斷劑不同，其不會引起呼吸道收縮或痙攣、心動過緩等不良反應或反跳現象。目前普遍認為，減慢心率是防治心絞痛的一條重要途徑，本品為心絞痛治療開辟了一條前景光明的新途徑。

鹽酸伊伐布雷定的化學名為7，8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1，3，4，5-四氫化-2氫-苯并氮雜卓-2-酮，該化合物為多晶型藥物。為了追求原料的穩定性，現有技術報道了人們對鹽酸伊伐布雷定晶型原料進行的大量研究，專利文獻公開并保護了鹽酸伊伐布雷定的多晶型及其制備工藝。

伊伐布雷定穩定態的藥物具有溶解度差的特點，為了提高晶型藥物在制劑中的溶出度，現有技術常采用微粉化技術、固體分散技術、表面活性劑增溶技術、包合技術等。然而，微粉化容易造成藥物聚集，造成溶解度提高有限；固體分散體容易老化，同樣造成藥物溶解度下降；表面活性劑增溶，容易造成胃腸道刺激；包合技術，工藝較復雜。現有公開技術中，盡管有利用無定型鹽酸伊伐布雷定原料制備制劑的技術，但未見有提高無定型鹽酸伊伐布雷定原料穩定性的報道。如果制劑在貯存中，藥物轉變為晶型，不但影響藥物溶出，而且會造成藥物療效的差異，給臨床用藥帶來隱患。

CN03802711.9公開了一種可以在口中分散的伊伐布雷定藥物組合物，輔料為乳糖和淀粉，可以在口中快速崩解起效。但崩解快速并不代表溶出快，而且也未公布穩定性考察結果。

CN201610792496.X公開了一種鹽酸伊伐布雷定片及其制備工藝，輔料為乳糖、淀粉、聚維酮K30、微粉硅膠、硬脂酸鎂。溶出度較低，10min溶出度不到50％。

CN201310339181.6公開了一種鹽酸伊伐布雷定片劑及其制備方法，該制劑由無定型鹽酸伊伐布雷定、瓜爾膠和藥學上可接受的其他輔料混勻壓片而成。無定形的鹽酸伊伐布雷定在長期放置過程中穩定性較低，易轉晶。該工藝只適用于藥物的無定形狀態，如果改為晶體形式的原料藥貯存過程中會造成藥物溶出變慢。

目前，現有技術中制備的伊伐布雷定片劑無法解決其溶出度和穩定性的問題。

發明內容

鑒于現有技術的不足，發明人提供一種快速溶出，質量穩定的鹽酸伊伐布雷定片劑。

為了實現本發明的上述目的，發明人嘗試過溶劑揮發法制備固體分散體，但是分散體材料本身粘性較大，像羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮等，雖然能夠提高溶解度，但溶出速度不快。

進一步的，發明人考慮采用熔融制粒法，但原料熔點在194℃左右，如此高溫，在生產過程中也容易降解。發明人考慮選用低熔點的聚乙二醇，將無定型或結晶形式的原料藥加入到熔融的聚乙二醇中，原料可以溶解，冷卻后形成無定型固體分散體。

但上述分散體，長期放置，也有轉晶出現，進一步的，發明人嘗試加入多種轉晶抑制劑，雖然可以抑制了轉晶，但是溶出速度下降。當發明人加入枸櫞酸時，不但抑制了藥物轉晶，且提高了藥物在聚乙二醇中的溶解度，同時進一步提高了在溶出介質中的溶出度。取得了意想不到的效果。

本發明具體通過以下方案實現：