[發(fā)明專利]一種康普瑞汀納米粒及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910626400.6
• 申請(qǐng)日: 2019-07-11
• 公開（公告）號(hào): CN110237050A
• 公開（公告）日: 2019-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曹青日;陳利清;曹悅;史國慧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/51
• 分類號(hào): A61K9/51;A61K47/34;A61K47/24;A61K31/09;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州市中南偉業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32257
• 代理人: 馮瑞

本發(fā)明涉及一種康普瑞汀(CA4)納米粒及其制備方法，包括以下步驟：(a)將表面活性劑分散于水中，攪拌并預(yù)熱至35?45℃，作為水相；(b)將CA4和可降解聚合物溶于有機(jī)溶劑中，作為油相；及(c)在攪拌下，將油相加至水相中，在乳化溫度35?45℃條件下?lián)]發(fā)有機(jī)溶劑，得到CA4納米粒。本發(fā)明采用O/W型乳化?溶劑揮發(fā)法制備CA4納米粒，分散性較好，包封率高，粒徑均勻適宜，且很好地解決了CA4溶解度低的問題，得到具有緩釋效果的制劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種康普瑞汀納米粒及其制備方法。

背景技術(shù)

癌癥，起源于上皮組織，是一種在物理、化學(xué)和/或遺傳因素的作用下，引起原癌基因和/或抑癌基因發(fā)生突變，導(dǎo)致正常細(xì)胞代謝調(diào)控紊亂，細(xì)胞調(diào)亡失調(diào)，細(xì)胞有絲分裂不受調(diào)控的惡性腫瘤。癌細(xì)胞無限的增長(zhǎng)會(huì)破壞周圍正常組織，使得器官、骨骼、血液等失去正常功能，損害人體健康，最終危及生命。

目前，惡性腫瘤的治療方法主要有化學(xué)藥物治療、放射療法、手術(shù)切除。但是，目前用于臨床的抗癌藥物大多有著對(duì)正常組織毒性大、對(duì)腫瘤殺滅效果不佳、易被腫瘤細(xì)胞抵抗等缺點(diǎn)。所以癌癥治療藥物的研究是目前的一個(gè)熱點(diǎn)。

康普瑞汀(CA4)是一種新型的血管抑制劑，類似于秋水仙堿的結(jié)構(gòu)，是一種順式二苯乙烯類天然化合物，分子量為316.35，CA4以腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的微管蛋白為靶點(diǎn)，與秋水仙堿有相同的微管蛋白結(jié)合位點(diǎn)，且結(jié)合能力更強(qiáng)，能夠抑制微管蛋白聚合，阻止細(xì)胞有絲分裂，從而抑制血管形成，最終使腫瘤細(xì)胞因營養(yǎng)缺乏而死亡。它具有廣譜的抗癌細(xì)胞活性，在多種腫瘤模型上都有效。并且，CA4產(chǎn)生抗腫瘤作用的劑量是其產(chǎn)生毒性劑量的十分之一，對(duì)正常細(xì)胞影響小，是一種新型的抗腫瘤藥物。

但是由于人體的細(xì)胞中均存在著微管蛋白，這導(dǎo)致了CA4對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用特異性不強(qiáng)，會(huì)對(duì)人體正常細(xì)胞也產(chǎn)生傷害，當(dāng)大劑量使用時(shí)，還會(huì)危害心血管以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)并且，CA4為親脂性化合物，在水溶液中很難溶解，導(dǎo)致其在體內(nèi)療效較低，對(duì)殘余未殺死的腫瘤組織殺傷力較弱，使它在臨床上的應(yīng)用受到了極大的限制。因此，提高CA4在體內(nèi)的療效及減少其對(duì)正常組織的傷害，是目前研究的重點(diǎn)。

為此，研究者們對(duì)CA4進(jìn)行了各種修飾及前藥研究，其中康普瑞汀磷酸二鈉(CA4P)是極具代表性的一種，國外該藥已進(jìn)入Ⅱ/Ⅲ期臨床研究階段。CA4P通過靜脈注射給藥，能在人體內(nèi)通過酶的作用轉(zhuǎn)化成CA4而發(fā)揮作用。但是，CA4P存在毒副作用大、體內(nèi)滯留時(shí)間短、穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)，并且它受光和受熱后易分解。另外，還有些研究者將含氮基團(tuán)引入CA4來提高其溶解度。在合成的化合物中，以氨基取代CA4的酚羥基的化合物在體外對(duì)CT-26小鼠結(jié)腸腺癌腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的抗血管蛋白活性和細(xì)胞毒性。其他一些在體外有效的合成物，實(shí)驗(yàn)者對(duì)它們進(jìn)行了體內(nèi)評(píng)估，其中某些合成物在動(dòng)物模型中表現(xiàn)出了明顯的抗癌活性，這些化合物的抗癌活性與CDDP相當(dāng)或優(yōu)于CDDP，但這些化合物的體內(nèi)安全性仍未確定。于是，國內(nèi)外的研究者們加快了對(duì)納米技術(shù)在藥物開發(fā)領(lǐng)域的研究，希望通過改變劑型來提高藥物臨床使用效果。

在包載CA4靶向制劑研究方面，張亞蘭等將CA4利用乳化蒸發(fā)-低溫固化法包封在固體脂質(zhì)納米制劑中，在體外有明顯的緩釋作用，但其在體內(nèi)的療效還有待進(jìn)一步考察。

Yi-fei Zhang等成功制備并表征了以RGD修飾的包載CA4的PEG-PLA微球。RGD靶向微球通過級(jí)聯(lián)蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，增強(qiáng)了腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)包封藥物的吸收，使CA4更好地發(fā)揮作用。

Zhang等合成了包載CA4的異硫氰酸熒光素和葉酸修飾的G5聚酰胺樹狀大分子(G5.NHAc-FI-FA/CA4)，顯著地把CA4在水溶液中的溶解度從11.8μg/mL提高到240μg/mL，并且增強(qiáng)了穩(wěn)定性，使CA4能以恒定、緩慢的速率釋放。該種包合物能特定地靶向到葉酸受體過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，但還需進(jìn)一步的體內(nèi)試驗(yàn)。