[發(fā)明專利]USP9x抑制劑在制備治療骨肉瘤藥物中的應用

有效

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• 申請日: 2019-07-10
• 公開（公告）號: CN112206323B
• 公開（公告）日: 2022-11-25
• 發(fā)明（設計）人: 吳英理;顧文莉;陳香云;雷虎;徐含章;張星明;秦東軍;楊物鵬
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫(yī)學院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/352;A61K31/4427;A61P35/00
• 代理公司: 上海盈盛知識產權代理事務所(普通合伙) 31294
• 代理人: 孫佳胤

本發(fā)明公開USP9x抑制劑在制備治療骨肉瘤藥物中的應用。通過發(fā)現在骨肉瘤中降低USP9x的表達或抑制其活性，可以有效的促進促增殖因子SOX2的降解，為臨床上開發(fā)新的針對骨肉瘤的化療藥物提供了新的靶點，同時，我們研究也發(fā)現NGA可以有效的抑制USP9x的去泛素化酶活性，從而間接促進SOX2的泛素化降解，抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，這也就為臨床發(fā)現新的藥物提供的新的分子結構。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物化學領域，更具體地講，涉及USP9x抑制劑在制備治療骨肉瘤藥物中的應用。

背景技術

骨肉瘤(Osteosarcoma)與肉瘤一樣，是來源于間充質的一種惡性腫瘤，因其可產生不成熟類骨質而得名。原發(fā)性骨肉瘤主要見于兒童，特別是骨骼快速生長期—青春期(10-14歲)，且男性多于女性。骨肉瘤好發(fā)于四肢長骨的干骺端，其它如骼骨、脊柱等部位也可發(fā)生，其進展快、惡性程度高，易出現遠處轉移，遠期生存率低，特別是發(fā)生轉移的患者，其5年生存率大概在11％-29％之間，同時臨床上確診為骨肉瘤的患者中有10％-25％發(fā)生腫瘤轉移，其中90％的患者轉移至肺。骨肉瘤的危險因素主要包括身高、出生體重以及生殖系統(tǒng)遺傳變異等，青春期激素水平以及其他與骨骼生長相關的因素也是骨肉瘤的病因。在20世紀七十年代，骨肉瘤的主要治療手段是外科截肢，但5年生存率僅為20％，后來隨著化療輔助治療的引進，局限性腫瘤患者(主要是兒童和青少年)的5年生存率達到了50％-70％；目前骨肉瘤患者的標準治療手段為術前輔助化療，手術和術后輔助化療。但對于骨肉瘤轉移患者，經過上述治療之后的5年生存率也僅有25％。究其原因，是我們對骨肉瘤的發(fā)生機制缺乏準確的認識，因此，徹底闡明骨肉瘤的發(fā)生機制，并篩選特異、高效的靶向藥物已迫在眉睫。

新藤黃酸(Neogambogic acid,NGA)是藤黃中的活性成分之一，在多種癌癥中具有顯著的抗腫瘤潛能。但目前對藤黃提取物NGA的臨床應用報道較少。近年來研究發(fā)現，NGA通過抑制HMGB1和MCPIP1，可以阻止硅誘導的巨噬細胞活化、凋亡和肺纖維化。此外，NGA可以降低乳腺癌中癌細胞的增殖能力。

發(fā)明內容

本發(fā)明的第一個目的在于提供USP9x抑制劑在制備治療骨肉瘤藥物中的應用。

本發(fā)明的第二個目的在于提供新藤黃酸在制備USP9x抑制劑中的應用。

為實現以上目的，本發(fā)明公開以下技術方案：USP9x抑制劑在制備治療骨肉瘤藥物中的應用。

作為一個優(yōu)選方案，所述抑制劑是新藤黃酸和WP1130。

為實現本發(fā)明第二個目的，本發(fā)明公開以下技術方案：新藤黃酸在制備USP9x抑制劑中的應用。

本發(fā)明的優(yōu)點在于：通過研究發(fā)現在骨肉瘤中降低USP9x的表達或抑制其活性，可以有效的促進促增殖因子SOX2的降解，這為臨床上開發(fā)新的針對骨肉瘤的化療藥物提供了新的靶點，同時，我們研究也發(fā)現NGA可以有效的抑制USP9x的去泛素化酶活性，從而間接促進SOX2的泛素化降解，抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，這為發(fā)展USP9x抑制劑提供了新的分子結構。新藤黃酸作為植物中藥藤黃的有效提取物，具有一定的臨床治療背景，避免了應用于臨床時所帶來的不可預知的不良反應，在前期的實驗研究中NGA可以有效的抑制細胞的增殖，促進細胞的凋亡，在動物實驗中，同樣驗證了其體內效應，發(fā)現NGA可明顯抑制體內骨肉瘤的增殖與進展，但其毒副反應并不明顯，這也就證明了NGA具有臨床應用價值。

附圖說明

圖1.NGA顯著抑制骨肉瘤細胞的增殖。A.NGA的化學結構式。B,C,D.分別用不同濃度的NGA處理U2OS，MG63，143B細胞24h或48h后，用CCK8試劑檢測NGA對骨肉瘤細胞增殖的抑制作用。