[發(fā)明專利]一種靶向HER2的放射性配合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910617368.5
• 申請日: 2019-07-10
• 公開（公告）號: CN110251695B
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳小元;張明如
• 申請（專利權(quán)）人: 莎穆（上海）生物科技有限公司
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08;A61K51/12
• 代理公司: 北京兆君聯(lián)合知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11333
• 代理人: 劉俊玲

本發(fā)明提供一種具有HER2靶向功能的多肽化合物，它是由HER2親合體和雙功能螯合劑通過多肽序列連接構(gòu)成的；所述的多肽序列是Met?Val?Lys；所述多肽化合物結(jié)構(gòu)通式如下式(Ⅰ)所示，其中，R是HER2親合體分子，X是雙功能螯合劑基團(tuán)。本發(fā)明還提供以所述多肽化合物為配體的靶向HER2的放射性標(biāo)記配合物。本發(fā)明所述的放射性標(biāo)記配合物可作為放射性診斷探針用于乳腺癌HER2受體的評價(jià)，該探針可在保持腫瘤攝取不變的情況下，降低腎濃聚，從而提高腫瘤的靶與非靶比，同時(shí)降低對腎的輻射劑量。本發(fā)明還提供所述多肽化合物和放射性標(biāo)記配合物的制備方法、及其在制備用于人或動物的HER2陽性乳腺癌放射性診療探針中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種放射性配合物，具體涉及一種靶向HER2的放射性配合物、其制備方法以及其作為診療探針的應(yīng)用。

背景技術(shù)

根據(jù)國際癌癥研究中心的數(shù)據(jù)顯示，2012年世界乳腺癌的年齡標(biāo)化發(fā)病率(43.1/10萬人)位列女性癌癥之首，遙遙領(lǐng)先于位列第二的結(jié)直腸癌(14.3/10萬人)，占女性新發(fā)腫瘤的35.3％，死亡人數(shù)占女性所有癌癥死亡人數(shù)的20.8％。中國國家癌癥中心數(shù)據(jù)也顯示，2015年乳腺癌依然是女性發(fā)病率最高的癌種，也是僅次于肺癌的女性癌癥死亡的第二大兇手。乳腺癌已成為當(dāng)前社會的重大公共衛(wèi)生問題，而提高乳腺癌療效的關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療。

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)是一種功能顯像技術(shù)，它可以無創(chuàng)地、實(shí)時(shí)地提供全身功能、代謝、受體等方面的影像信息，具有非常高的靈敏度和特異性。PET/CT將PET的高靈敏度、高特異性與CT的高分辨率結(jié)合起來，成為功能顯像和解剖顯像的集大成者，被廣泛用于腫瘤的早期診斷。

人類表皮生長因子受體-2(HER2)是絡(luò)氨酸激酶家族中四個成員之一，其在約20-30％的乳腺癌患者中過表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞惡性程度、疾病進(jìn)展速度、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移難易程度以及預(yù)后等密切相關(guān)，是乳腺癌診斷與治療的重要靶標(biāo)。親和體(Affibody)是一種衍生于葡萄球菌A的人工蛋白質(zhì)分子，其對靶點(diǎn)的親和力可與抗體相比擬，除此之外，它還具有許多優(yōu)勢：可通過體外篩選獲得，制備簡單，易于化學(xué)修飾，分子量小、組織穿透性強(qiáng)，血漿清除率高，理化穩(wěn)定性好等。優(yōu)異的生物化學(xué)性質(zhì)使得Affibody在靶向診斷與治療領(lǐng)域具有重要用途。Z_HER2:2891是HER2靶向的第二代Affibody，與上一代Affibody相比，其親水性更強(qiáng)、熱穩(wěn)定性更高。一項(xiàng)以⁶⁸Ga-Z_HER2:2891(⁶⁸Ga-ABY-025)PET評價(jià)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床試驗(yàn)顯示，病灶的SUV與HER2的表達(dá)程度正相關(guān)，HER2陽性病灶的SUV比HER2陰性病灶的SUV高5倍。鑒于該顯像劑對轉(zhuǎn)移灶中HER2表達(dá)量的準(zhǔn)確評價(jià)，16個受試者中有3人因此改變了治療方案。雖然⁶⁸Ga-ABY-025腫瘤顯像效果極佳，但是由于Affibody在體內(nèi)主要經(jīng)腎排泄且代謝產(chǎn)物可經(jīng)由腎小管重吸收，致使放射性在腎中的濃聚異常高，且滯留時(shí)間特別長。高腎本底一方面不利于腎周圍轉(zhuǎn)移灶的檢出，另一方面增加了病人受到的輻射，成為放射性Affibody臨床應(yīng)用的主要限制因素。

因此，有必要研發(fā)一種新型的放射性診療探針，在保持腫瘤攝取不變的同時(shí)能夠顯著降低在腎中的放射性濃聚，從而降低病人在核素診療過程中受到的不必要的輻射劑量。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于上述技術(shù)背景，本發(fā)明的首要目的在于提供一種可降低腎放射性攝取的核素診斷探針。

本發(fā)明的另一目的在于提供制備所述核素診斷探針的方法。

本發(fā)明的再一目的是提供所述的探針在人或動物的HER2陽性乳腺癌放射性診療中的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)上述首要目的，本發(fā)明首先提供一種具有HER2靶向功能的多肽化合物，它是由HER2親合體和雙功能螯合劑通過多肽序列連接構(gòu)成的；所述的多肽序列是Met-Val-Lys；所述多肽化合物結(jié)構(gòu)通式如下式(Ⅰ)所示，其中，R是HER2親合體分子，X是雙功能螯合劑基團(tuán)：