[發(fā)明專利]牛磺熊去氧膽酸在抗手足口病毒和水泡口炎病毒藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910614145.3
• 申請日: 2019-07-09
• 公開（公告）號: CN110314166B
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 呂頌雅;劉勇;陳倩
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P31/14
• 代理公司: 武漢科皓知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 艾小倩

本發(fā)明公開了牛磺熊去氧膽酸在抗手足口病毒和水泡口炎病毒藥物中的應(yīng)用。在手足口病毒和水泡口炎病毒吸附侵入宿主細(xì)胞階段，牛磺熊去氧膽酸通過改變病毒自身的活性而抑制手足口病毒和水泡口炎病毒感染宿主細(xì)胞。所述手足口病毒為EV71病毒和/或CA16病毒。本發(fā)明牛磺熊去氧膽酸可用于制備抗手足口病毒和水泡口炎病毒吸附侵入的藥物，尤其是EV71和CA16引起的手足口病的藥物，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了TUDCA新的藥用價(jià)值，為抗病毒、預(yù)防和/或治療病毒吸附侵入開創(chuàng)了新思路。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗病毒藥物領(lǐng)域，具體涉及牛磺熊去氧膽酸(Tauroursodeoxycholicacid，TUDCA)在抗手足口病毒和水泡口炎病毒藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

手足口病(hand,foot and mouth disease,HFMD)是一種常見的兒童傳染性疾病，好發(fā)于5歲以下的嬰幼兒。該病的常見癥狀是發(fā)熱和手、足、口等部位的紅疹，某些重癥表現(xiàn)為無菌性腦炎、肺水腫等，甚至導(dǎo)致死亡。2008年5月，衛(wèi)生部將HFMD納入法定報(bào)告的丙類傳染病。

腸道病毒71型(EV71)和柯薩奇A組16型(CA16)是引起HFMD的最主要病原體。在實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)診斷結(jié)果的手足口病例中，EV71、CA16和其它腸道病毒陽性比例分別為44％、25％和31％。其中，EV71陽性占重癥病例74％，占死亡病例93％。

目前臨床上對HFMD主要是對癥及支持治療，對于重癥患者主要通過免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素、干擾素等廣譜抗病毒藥物的注射來救治，并沒有特效藥物。在近些年的藥物研發(fā)中，人們主要通過化合藥物的設(shè)計(jì)、篩選以及嘗試其他抗病毒藥物的策略來開發(fā)針對EV71的藥物。如Zhang等人的發(fā)現(xiàn)兩種靈芝三萜類的化合物能夠與EV71病毒衣殼蛋白的疏水口袋(F位點(diǎn))結(jié)合，從而阻止病毒的脫衣殼過程；兩性霉素B通過破壞附著物來抑制EV71感染宿主細(xì)胞時的內(nèi)化過程；蘆平曲韋、白楊素和化合物NK-1.8k等小分子藥物，能夠顯著抑制3C蛋白酶的活性，從而顯著降低EV71的復(fù)制水平。研究還發(fā)現(xiàn)芹菜素和蒽環(huán)類化合物伊達(dá)比星都可以抑制EV71 IRES介導(dǎo)的翻譯。但人們對多數(shù)藥物的研究仍處于體外實(shí)驗(yàn)階段，而且，在應(yīng)用小分子藥物進(jìn)行治療的過程中，耐藥病毒株的產(chǎn)生值得人們引起注意。腺苷類似物NITD008是能夠阻斷黃病毒RNA合成的抑制劑，它對EV71同樣有效，但研究發(fā)現(xiàn)EV71 3A或3D蛋白的突變可導(dǎo)致病毒對該藥物產(chǎn)生抗性。一項(xiàng)來自英國的研究表明兩種新型的EV71衣殼結(jié)合物NLD和ALD能夠快速導(dǎo)致EV71 VP1蛋白113位和123位殘基發(fā)生突變，并產(chǎn)生耐藥性。小分子藥物蘆平曲韋雖然其抗病毒效果在動物模型中展現(xiàn)了較好的保護(hù)性，但是在一些EV71感染的病例中卻出現(xiàn)了因病毒突變而產(chǎn)生的耐藥現(xiàn)象。因此，在臨床治療中，聯(lián)合使用多種抗EV71病毒的小分子藥物能夠產(chǎn)生更好的治療效果。

雖然國內(nèi)已有EV71疫苗上市，但對于EV71以外的病原體如柯薩奇病毒等并無防護(hù)作用，而且，由于EV71自身固有的高變異性，估計(jì)短時間內(nèi)還不能完全消除該病毒的危害。因此，在EV71病毒治療藥物的研發(fā)過程中，也需要考慮更多新的方向。

水泡口炎病毒(Vesicular Stomatitis Virus，VSV)為彈狀病毒科(Rhabdoviridae)，自然感染牛、馬、豬，癥狀與口蹄疫、豬水皰病難以區(qū)別，家畜的水皰液、水皰皮和淋巴結(jié)中含病毒最多。實(shí)驗(yàn)感染的宿主范圍很廣，常用豚鼠和小鼠。人也可受感染出現(xiàn)流感樣癥狀。雙翅目昆蟲(如蚊和白蛉)是主要蟲媒。VSV基因組為不分節(jié)段的單股負(fù)鏈RNA(-ssRNA)病毒，病毒的RNA無感染性。由于VSV相對簡單的結(jié)構(gòu)、較高的復(fù)制能力、快速的疾病過程及對人相對安全，所以被廣泛的應(yīng)用于研究RNA病毒感染的模型。