[發明專利]miR-132在制備用于治療成癮的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201910602193.0
• 申請日: 2019-07-05
• 公開（公告）號: CN110200986A
• 公開（公告）日: 2019-09-06
• 發明（設計）人: 賈曉健;榮晗;楊梅;劉慧銘;劉鐵榜
• 申請（專利權）人: 深圳市康寧醫院（深圳市精神衛生研究所深圳市精神衛生中心）
• 主分類號: A61K31/7105
• 分類號: A61K31/7105;A61P25/30;A61P25/36
• 代理公司: 武漢謙源知識產權代理事務所(普通合伙) 42251
• 代理人: 劉川

本發明涉及miR?132在調節細胞中的DAT基因表達中的非治療性應用；還涉及一種調節細胞中的DAT基因表達的非治療性方法，包括提高或降低所述細胞中miR?132的量的步驟；還涉及miR?132 miR?132增強物或miR?132削弱物在制備調節細胞攝取多巴胺的藥物中的應用；還涉及miR?132、miR?132增強物或miR?132削弱物在制備用于治療精神活性物質成癮的藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及分子生物學和醫藥領域。更特別地，涉及miR-132在制備用于治療精神活性物質成癮的藥物中的應用。

背景技術

精神活性物質成癮是一種因使用精神活性物質導致的大腦功能障礙，該病癥使人無法控制這類物質的使用。精神活性物質成癮是慢性復發性疾病，通常伴有另一些心理癥狀或生理癥狀，典型癥狀例如無法自控地服用毒品和戒斷綜合征。

神經遞質多巴胺(dopamine，DA)控制多種功能，包括運動、認知、情感和獎賞等。大量的人和動物的神經藥理學證據顯示，DA系統在成癮循環的三階段(欣快期、戒斷期和渴求期)起著重要作用。DA從突觸間隙通過再攝取的方式經突觸前膜轉移至突出前神經元，這是一種正常機制。DA信號中斷通常通過多巴胺轉運子(DAT)介導的細胞膜鈉依賴的再攝取過程來實現，這在神經元DA穩態的維持上起著關鍵性的作用。精神活性物質的一種重要機制是阻斷從突出前端末梢釋放的DA的再攝取。由于再攝取被阻斷，DA的正常生物學影響被放大。

這些物質通過兩種途徑直接影響DAT。一種是結合DAT抑制DA的轉運，阻斷DA再攝取，例如可卡因和利他林。另一種途徑是作為DAT的底物替換DA轉運至細胞中，例如苯丙胺和甲基安非他命，觸發儲存于細胞內的DA釋放至突觸間質中。阿片類毒品間接影響突觸間質中的DA水平，其作用于阿片受體，阻斷γ-氨基丁酸(GABA)神經元對多巴胺能神經元的抑制作用，導致大量DA從突觸前膜釋放至突觸間質中。無論何種作用途徑是什么，這些物質都提高了突觸間質中的DA水平，DA作用于突觸前膜上的DA受體，增強DA信號，從而產生一系列毒品反應。

DAT是一種膜蛋白，定位于中央多巴胺能神經元末梢，是Na⁺/Cl^-依賴的轉運子基因家族成員之一。編碼DAT的SLC6A3基因位于染色體5p15.32，跨越60kb，包含15個外顯子，編碼620個氨基酸。據推斷，DAT有12個跨膜結構域、1個細胞外環結構，以及數個N端糖基化位點。DAT需要先被糖基化，以具有轉運DA功能。

miRNA是一類基因表達轉錄后調控子，在許多細胞進程中起重要的調控作用。在例如癌癥、心血管病、獲得性免疫缺陷綜合征、毒癮等多種疾病中，miRNA表達譜的改變影響miRNA與其靶點之間的相互作用。越來越多的證據表明，神經活性物質的慢性濫用可導致miRNA表達譜的改變。

因此，如果找到可調控DAT基因表達的miRNA就有可能根據該miRNA來控制細胞對DAT的攝取，進而研究有效的毒癮治療方和藥物。

發明內容

發明人在研究過程中發現，SLC6A3基因3’UTR中存在miR-132(hsa-miR-132-3p,MIMAT0000426)的結合位點。

基于以上發現，本發明提供了miR-132在調節細胞中的DAT基因表達中的非治療性應用。

本發明還提供了一種調節細胞中的DAT基因表達的非治療性方法，包括提高或降低所述細胞中miR-132的量的步驟。

在一個具體實施方案中，提高所述細胞中miR-132的量通過將miR-132增強物轉入所述細胞中來實現。

在另一個具體實施方案中，降低所述細胞中miR-132的量通過將miR-132削弱物轉入所述細胞中來實現。

在一個具體實施方案中，所述細胞為表達DAT基因的細胞。