[發(fā)明專利]丹參酮類化合物在制備BCR-ABL蛋白降解劑中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910597973.0
• 申請(qǐng)日: 2019-07-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110237059B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-08-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳喆;尹一飛;馬忠俊;王億平;劉培;戴春艷;王曦;葛宇清
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院;浙江大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/122
• 分類號(hào): A61K31/122;A61K31/5025;A61P35/02
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 朱朦琪

本發(fā)明公開(kāi)了一種丹參酮類化合物在制備BCR?ABL蛋白降解劑中的應(yīng)用，該丹參酮類化合物選自丹參新酮和/或去氫丹參新酮，結(jié)構(gòu)式分別如下；BCR?ABL蛋白選自野生型BCR?ABL蛋白或T315I突變型BCR?ABL蛋白。本發(fā)明還公開(kāi)了該丹參酮類化合物在制備克服或逆轉(zhuǎn)針對(duì)T315I突變引起的伊馬替尼耐藥性的藥物，以及制備治療耐藥的BCR?ABL陽(yáng)性的白血病藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥生物的技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種丹參酮類化合物在制備BCR-ABL蛋白降解劑、制備克服或逆轉(zhuǎn)針對(duì)T315I突變引起的伊馬替尼耐藥性的藥物以及制備治療耐藥的BCR-ABL陽(yáng)性的白血病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是一種起源于骨髓造血干/祖細(xì)胞的惡性增殖性疾病。95％的CML患者具有特征性的費(fèi)城(Philadelphia，Ph)染色體，該染色體是由于9號(hào)染色體和22號(hào)染色體長(zhǎng)臂之間的相互易位t(9，22)(q34，q11.21)所致，由此形成了BCR-ABL融合基因，其編碼的BCR-ABL是一種具有組成型活化的酪氨酸激酶活性的致癌融合蛋白。BCR-ABL通過(guò)激活一系列的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，如:RAF/MEK/ERK，PI3K/AKT和JAK/STAT等，促使細(xì)胞持續(xù)惡性增殖，抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而促進(jìn)白血病發(fā)生發(fā)展。

近年來(lái)，隨著B(niǎo)CR-ABL酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)伊馬替尼的應(yīng)用，極大地改善了CML患者的預(yù)后，5年無(wú)事件生存率(EFS)和總生存率(OS)分別達(dá)到83％和89％，然而目前臨床BCR-ABLTKIs耐藥問(wèn)題日益嚴(yán)重。CML對(duì)伊馬替尼的耐藥現(xiàn)象于2000年首次報(bào)道，由于BCR-ABL融合蛋白中abl的TKIs結(jié)合區(qū)域發(fā)生突變，阻止了BCR-ABL激酶抑制劑的結(jié)合，進(jìn)而降低了對(duì)激酶抑制劑的敏感性。其中BCR-ABL T315I突變耐藥CML患者是現(xiàn)階段的治療難點(diǎn)，Dasatinib、Nilotinib等第二代Bcr-Abl TKI均無(wú)法有效解決T315I突變引起的耐藥問(wèn)題。普納替尼(Ponatinib)是現(xiàn)階段FDA唯一批準(zhǔn)用于T315I突變治療的第三代Bcr-Abl TKI，但其導(dǎo)致嚴(yán)重心血管毒副反應(yīng)和耐藥發(fā)生。因此，開(kāi)發(fā)安全有效的新型藥物，進(jìn)而設(shè)計(jì)高效安全的治療方案是當(dāng)前亟待解決的重要問(wèn)題。

丹參，又名赤參、紫丹參、紅根等，始載于漢代的《神農(nóng)本草經(jīng)》，其性苦、微寒，歸心、肝經(jīng)，具有活血化瘀和涼血消癰等功效。丹參新酮(miltirone)、去氫丹參新酮(1,2-Didehydromiltirone)是一類從丹參中提取的松香烷類三環(huán)二萜化合物。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參新酮具有抗氧化、抗焦慮和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的功效。已有研究報(bào)道，去氫丹參新酮具有較好的抗神經(jīng)炎癥(《中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)》2016年2期)、抗利什曼原蟲(chóng)和瘧原蟲(chóng)活性以及抑制人口腔表皮樣癌細(xì)胞增殖活性(J Nat Prod.2001

Nov；64(11):1398-403.)。另有研究報(bào)道，去氫丹參新酮具有較強(qiáng)的丁酰膽堿酯酶抑制活性，有望被開(kāi)發(fā)成為抗老年癡呆癥藥物(Planta Med.2011Sep；77(14):1594-6.)。

我們前期研究報(bào)道，丹參新酮、去氫丹參新酮可顯著誘導(dǎo)醌還原酶活性增強(qiáng)(Rapid Commun.Mass Spectrom.2009；23:2857–2866)。但迄今，尚無(wú)丹參新酮或去氫丹參新酮下調(diào)野生型及T315I突變型BCR-ABL蛋白表達(dá)水平、誘導(dǎo)慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡的研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題，本發(fā)明公開(kāi)了一種丹參酮類化合物在制備針對(duì)野生型及T315I突變型的BCR-ABL蛋白降解劑中的應(yīng)用，以及進(jìn)一步用于制備克服或逆轉(zhuǎn)針對(duì)T315I突變引起的伊馬替尼耐藥性的藥物以及制備治療耐藥的BCR-ABL陽(yáng)性的白血病藥物中的應(yīng)用。

具體技術(shù)方案如下：