[發(fā)明專利]抗VEGF抗體和抗ANG2抗體在制備治療具有Ras突變的腫瘤的藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910596002.4
• 申請日: 2019-07-03
• 公開（公告）號: CN112168960A
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊云龍;曹義海
• 申請（專利權(quán)）人: 義慧科技（深圳）有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利商標(biāo)代理有限公司 44202
• 代理人: 郝傳鑫;熊永強(qiáng)

本發(fā)明提供了抗VEGF抗體和抗ANG2抗體在制備治療具有Ras突變的腫瘤的藥物中的應(yīng)用。抗VEGF抗體和抗ANG2抗體聯(lián)合使用，可以有效增加具有Ras突變的腫瘤的治療效果。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，用于制備治療具有Ras突變的腫瘤的藥物中，包括抗VEGF抗體和抗ANG2抗體。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)藥物技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及抗VEGF抗體和抗ANG2抗體在制備治療具有Ras突變的腫瘤的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生。血管的發(fā)生過程對于腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移起著重要作用，由于VEGF在血管發(fā)生中起著重要的調(diào)節(jié)作用，在腫瘤組織內(nèi)、外都可以大量分泌VEGF；并且VEGF表達(dá)在大多數(shù)惡性腫瘤中上調(diào)。血管生成素(ANG)在前列腺癌、乳腺癌、肺癌及肝癌等多種腫瘤中高表達(dá)，其機(jī)制涉及影響細(xì)胞凋亡信號通路、刺激rRNA轉(zhuǎn)錄等方面，其中，ANG2通過使血管去穩(wěn)定而促進(jìn)腫瘤血管發(fā)生和生長。因此，將抗VEGF抗體和抗ANG2抗體用于治療腫瘤，甚至是惡性腫瘤具有重要意義。

但是，在實(shí)際臨床過程中，抗VEGF抗體和抗ANG2抗體并不是對每一種高表達(dá)VEGF或ANG2的腫瘤都起到作用，有些腫瘤會對抗VEGF抗體和抗ANG2抗體產(chǎn)生耐藥性，因此某些腫瘤對抗VEGF抗體和抗ANG2抗體的耐藥性也限制了抗VEGF抗體的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述問題，本發(fā)明提供了抗VEGF抗體和抗ANG2抗體在制備治療具有Ras突變的腫瘤的藥物中的應(yīng)用。抗VEGF抗體和抗ANG2抗體聯(lián)合使用，用于治療具有Ras突變的腫瘤的藥物中，抗VEGF抗體和抗ANG2抗體起到協(xié)同作用，有效提高治療效果。

第一方面，本發(fā)明提供了抗VEGF抗體和抗ANG2抗體在制備治療具有Ras突變的腫瘤的藥物中的應(yīng)用。

在本發(fā)明中，Ras基因首先在Harvery鼠肉瘤病毒(Ha-MSV)和Kirsten鼠肉瘤病毒(Ki-MSV)的子代基因中被發(fā)現(xiàn)，在這種子代病毒中發(fā)現(xiàn)含有來源于宿主細(xì)胞的基因組的新基因序列，此后人們將這種宿主細(xì)胞基因稱為Ras基因。KRAS基因突變與肺癌、胰臟癌和大腸癌的發(fā)生有著密切的關(guān)系，52％的肺腺癌病人有KRAS基因的突變。本申請人經(jīng)過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)腫瘤沒有發(fā)生Ras突變時(shí)，抗VEGF抗體和抗ANG2抗體單獨(dú)使用時(shí)，有的可以起到治療腫瘤的效果，但也有無法治療腫瘤的現(xiàn)象；當(dāng)腫瘤發(fā)生Ras突變時(shí)，抗VEGF抗體和/或抗ANG2抗體單獨(dú)使用時(shí)無法起到治療腫瘤的效果，即腫瘤對抗VEGF抗體和抗ANG2抗體的單獨(dú)使用起到了耐藥性，但是，當(dāng)抗VEGF抗體和抗ANG2抗體聯(lián)合使用時(shí)，發(fā)生協(xié)同作用，可以起到治療腫瘤的效果。因此，本發(fā)明提供了抗VEGF抗體和抗ANG2抗體在制備治療具有Ras突變的腫瘤的藥物中的應(yīng)用，為進(jìn)一步提高腫瘤的治療效果提供了新的思路。

可選的，所述藥物中所述抗VEGF抗體和所述抗ANG2抗體的質(zhì)量比為1：(0.1-10)。進(jìn)一步的，所述藥物中所述抗VEGF抗體和所述抗ANG2抗體的質(zhì)量比為1：(0.2-8)。具體的，所述藥物中所述抗VEGF抗體和所述抗ANG2抗體的質(zhì)量比可以但不限于為1：0.5、1：0.75、1：1、1：3、或1：6。

可選的，所述抗VEGF抗體包括單鏈抗體的功能片段、雙鏈抗體的功能片段、嵌合抗體的功能片段、人源化抗體的功能片段中的至少一種。即，所述抗VEGF抗體可以但不限于包括單鏈抗體的功能片段或整個(gè)片段、雙鏈抗體的功能片段或整個(gè)片段、嵌合抗體的功能片段或整個(gè)片段、人源化抗體的功能片段或整個(gè)片段。進(jìn)一步的，所述抗VEGF抗體包括貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗及雷珠單抗中的至少一種。

可選的，所述抗ANG2抗體包括單鏈抗體的功能片段、雙鏈抗體的功能片段、嵌合抗體的功能片段、人源化抗體的功能片段中的至少一種。即，所述抗ANG2抗體可以但不限于包括單鏈抗體的功能片段或整個(gè)片段、雙鏈抗體的功能片段或整個(gè)片段、嵌合抗體的功能片段或整個(gè)片段、人源化抗體的功能片段或整個(gè)片段。