[發明專利]一種合成2,2-二甲基-3-氧雜環丁酮的中間體及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201910585048.6
• 申請日: 2019-07-01
• 公開（公告）號: CN112174823A
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發明（設計）人: 張雷亮;石響
• 申請（專利權）人: 南京富潤凱德生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C69/708
• 分類號: C07C69/708;C07C67/31;C07C45/59;C07C49/255;C07C41/30;C07C43/178;C07D305/10
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本發明公開了一種合成2,2?二甲基?3?氧雜環丁酮的中間體及其制備方法和應用，包括以下步驟：以2?氧代?3?芐氧基?丁酸酯(化合物II)為原料，與酮保護試劑反應生成縮酮化合物III；化合物III經過酯基還原生成化合物IV；化合物IV經過脫保護生成化合物V；化合物V與甲基溴化鎂/甲基氯化鎂經過親核取代反應生成化合物VI；化合物VI經過關環得到氧雜環丁烷化合物VII；化合物VII脫除芐基保護基得到化合物VIII；最后化合物VIII經過羥基氧化生成化合物I(2,2?二甲基?3?氧雜環丁酮)。該方法操作方便，收率穩定，適合大規模生產。

技術領域

本發明涉及藥物中間體合成領域，具體地說涉及一種合成2,2-二甲基-3-氧雜環丁酮的中間體及其制備方法和應用。

背景技術

氧雜環丁烷是高能含氧非芳族雜環化合物，其獨有的環狀剛性結構能在增加藥物分子代謝穩定性的同時保持或降低藥物分子的親脂性，其作為具有顯著生物活性的新潛在藥效團具有重要意義。

3-位取代的氧雜環丁烷，因其是非手性的并且它們作為分子砌塊連接到分子支架中不會產生新的立體中心，因此這類氧雜環丁烷類化合物是一類有吸引力的分子模塊，具有顯著的優勢，可以改善作為候選藥物的小分子化合物的性質。3-氧雜環丁酮是3-位取代的氧雜環丁烷類化合物中的一類，其是醫藥合成的一種重要中間體，文獻AngewandteChemie,International Edition(2010),49(48)：9052報道了3-氧雜環丁酮可以合成衍生出多種小分子化合物(scheme1)，這些小分子砌塊可以應用于多種靶點的藥物分子設計中。

Scheme1文獻報道的氧雜環丁烷-3-酮的應用

2,2-二甲基-3-氧雜環丁酮是3-氧雜環丁酮的類似化合物，同樣其也可以衍生出一系列的具有藥效活性的小分子化合物，可應用于多種靶點的藥物分子設計中，具有廣闊的市場前景。

文獻Bulletin of the Chemical Society of Japan,62(6),2032-9；1989報道了化合物VIII的合成方法：

丙酮和己醛通過光照[2+2]環加成反應，合成得到2,2-二甲基-3-羥基-氧雜環丁烷(化合物VIII)，此方法收率很低，僅為8％，并且用到了光照條件，對設備要求比較高，不適合大規模生產。

發明內容

發明目的：現有技術中關于2,2-二甲基-3-氧雜環丁酮的合成鮮有報道，本發明的目的是開發設計出一種操作方便，收率穩定，適合大規模生產的2,2-二甲基-3-氧雜環丁酮的合成工藝。

以2-氧代-3-芐氧基-丁酸酯(化合物II)為原料，與酮保護試劑反應生成縮酮化合物III；化合物III經過酯基還原生成化合物IV；化合物IV經過脫保護生成化合物V；化合物V與甲基溴化鎂/甲基氯化鎂經過親核取代反應生成化合物VI；化合物VI經過關環得到氧雜環丁烷化合物VII；化合物VII脫除芐基保護基得到化合物VIII；最后化合物VIII經過羥基氧化生成化合物I(2,2-二甲基-3-氧雜環丁酮)。

一方面，本方明公開了結構式(III)的化合物：

其中：R₁為甲基、乙基或者異丙基；