[發(fā)明專利]羅替戈汀在制備治療或預防流感病毒感染的藥物中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910583258.1
• 申請日: 2019-07-01
• 公開（公告）號: CN110292576A
• 公開（公告）日: 2019-10-01
• 發(fā)明（設計）人: 陳緒林;劉歌
• 申請（專利權）人: 武漢威立得生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: A61K31/381
• 分類號: A61K31/381;A61P31/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了羅替戈汀(Rotigotine)在制備預防或治療流感病毒感染藥物中的應用。申請人在人單核細胞U937模型上檢測了羅替戈汀對細胞的毒性，又在無毒性濃度范圍內測定了羅替戈汀的抗流感病毒活性。結果顯示，這種小分子化合物具有顯著的抗病毒活性，且其選擇指數(shù)大于76。此外，在人肺上皮細胞系A549和犬腎細胞系MDCK上，羅替戈汀也具有顯著的抗病毒活性，且抗病毒作用呈劑量依賴效應。在藥物抗病毒廣譜性研究中，羅替戈汀可以劑量依賴的抑制包括奧司他韋耐藥性H1N1毒株、H3N2毒株以及IBV在內的多種流感病毒亞型。因此，本發(fā)明披露的羅替戈汀是一種新型抗流感病毒藥物，具備安全性好、選擇指數(shù)高且具有廣譜抗病毒活性等優(yōu)點，可以用于開發(fā)預防或治療流感病毒感染的藥物，具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，主要涉及羅替戈汀在制備治療或預防流感病毒感染的藥物中的應用背景技術

流感病毒屬于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，流感病毒屬。根據(jù)病毒粒子核蛋白(NP)和基質蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分為A、B、C三型，也稱甲、乙、丙三型。A型流感病毒全基因組由8條大小不等的單股負鏈RNA組成，分別以節(jié)段1至節(jié)段8命名。病毒基因組全長約13.6kb，編碼10種結構蛋白(PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2、PB1-F2和NS2/NEP)和非結構蛋白(NS1)。根據(jù)病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神經氨酸酶(NA)的不同，A型流感病毒可進一步分為17個H(H1-H17)和10個N(N1-N10)亞型。人流感病毒主要是H1,H2和H3亞型。而目前危害嚴重的高致病性禽流感多為H5、H7和H9亞型，其中以H5N1亞型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆發(fā)，僅在人和海豹中發(fā)現(xiàn)。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵襲嬰幼兒，一般不引起流感流行，可感染人類和豬。

流感病毒自20世紀初發(fā)現(xiàn)以來已在全球范圍內造成五次大流行，十年左右會產生一次暴發(fā)流行，在全球范圍內造成了巨大的損失。流感流行每年可導25萬～50萬例死亡，300萬～500萬重病例，全球約共有5～15％的人被感染。目前，對抗流感感染的治療策略主要可分為抗病毒療法和抗炎免疫調理療法兩種。抗病毒治療控制流感流行的首要方法，并且在大流行爆發(fā)時作為主要的預防和治療藥物發(fā)揮核心作用。迄今為止，只有兩類抗病毒藥物被全球批準并可用于治療流感感染，分別是流感病毒M2離子通道阻滯劑和流感病毒神經氨酸酶(NA)抑制劑。盡管M2阻滯劑在過去具有很好的抗病毒效果，但隨著耐藥性毒株的不斷出現(xiàn)，世界衛(wèi)生組織已于2009年將金剛烷胺和金剛乙胺從推薦臨床使用的抗流感藥物清單中排除。因此，NA抑制劑是目前WHO推薦的唯一流感抗病毒藥物。神經氨酸酶抑制劑的代表是奧斯他韋和扎拉米韋，此類藥物對所有已知的人流感病毒及高致病性禽流感病毒均有效。但是近年來奧斯他韋的耐藥株不斷出現(xiàn)，因此，研究并開發(fā)新型抗流感病毒藥物有重要意義。

羅替戈汀是一種非麥角林類的多巴胺受體激動劑，可以非選擇性的激活包括D1-D5受體在內的多種多巴胺受體。該藥于1985年首次發(fā)現(xiàn)，2007年羅替戈汀貼片劑被美國食品和藥物管理局(FDA)批準為美國第一個帕金森病的透皮治療藥物。2008年8月，羅替戈汀被授權用于治療不寧腿綜合征。目前，該藥物已獲得歐洲、中東和非洲地區(qū)的批準，用于治療帕金森病和不寧腿綜合征。到目前為止，并未發(fā)現(xiàn)有關羅替戈汀抗流感病毒的相關報道。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于彌補現(xiàn)有技術的不足，提供了一種小分子化合物羅替戈汀在制備治療或預防流感病毒感染藥物中的應用，從而為臨床上流感的治療提供一種安全有效的小分子化合物。羅替戈汀在無毒性范圍內能夠有效地抑制流感病毒的復制，可進一步開發(fā)為治療或預防流感病毒感染疾病的藥物，具有廣泛的應用前景。羅替戈汀的英文名為Rotigotine，具有結構式Ⅰ所示的結構：

為了實現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明采用的技術方案是：

羅替戈汀在制備治療或預防流感病毒感染藥物中的應用：