[發(fā)明專利]一種治療精神分裂癥藥物鹽酸鹽的固體形式

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910581323.7
• 申請日: 2019-06-29
• 公開（公告）號: CN112142737B
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 曹旭東;段襯;郝超;陳寅;陳亮;周傳軍;劉筆鋒;劉欣
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢珈瑜科技有限公司
• 主分類號: C07D471/06
• 分類號: C07D471/06;A61K31/4545;A61P25/00;A61P25/18
• 代理公司: 武漢卓越志誠知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42266
• 代理人: 胡婷婷

本發(fā)明公開了一種8?(5?(4?(3?(6?氟苯并異惡唑)?1?哌啶基)戊酰基)?5,6?二氫?1H?吡咯[3,2,1?ij]并喹啉?4(2H)?酮鹽酸鹽的固體形式晶型A(特別是其結(jié)晶形式和/或非晶形式)、包含晶型A的藥學(xué)組合物和藥物、晶型A的用途和制備晶型A的方法。該晶型A表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性，在物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)方面具備優(yōu)勢，有較高的成藥價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種治療精神分裂癥藥物鹽酸鹽的固體形式(特別是其結(jié)晶形式和/或非晶形式)，尤其是指8-(5-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮鹽酸鹽的固體形式以及含這些晶型的藥物組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

藥學(xué)活性物可以以不同的固體形式存在。例如，藥物可以以具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)的不同晶型存在。

不同的物理性質(zhì)會使同一種藥物的不同晶型具有很不相同的加工和貯存性能。這些物理性質(zhì)包括，例如，熱力學(xué)穩(wěn)定性、結(jié)晶型態(tài)(晶型、形狀、結(jié)構(gòu)、粒度大小、粒度分布、結(jié)晶度、顏色)、漣紋行為、流動性、密度、堆密度、粉末密度、表觀密度、振實密度、可耗盡性(depletability)、可排空性(emptyability)、硬度、變形能力、可磨性、壓縮性、壓實性、脆性、彈性、熱量性質(zhì)(特別是熔點)、溶解度(特別是平衡溶解度、溶解度的pH依賴性)、溶解性(特別是溶解速率、特性溶解速率)、復(fù)水性、引濕性、粘著性、粘附性、帶靜電的傾向等。

眾所周知，藥物多晶型現(xiàn)象是固體化學(xué)藥物中的一種常見現(xiàn)象；同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物學(xué)活性等方面存在差異，從而影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度以及臨床療效等，該種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)的尤為明顯。因此藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一。

發(fā)明內(nèi)容

對于治療神經(jīng)精神類疾病(尤其為精神分裂癥)很有意義的的一種具體藥物是8-(5-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮鹽酸鹽。此藥物用下面的式(Ⅰ)化合物表示。

8-(5-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮鹽酸鹽

本發(fā)明涉及8-(5-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮鹽酸鹽的多晶型物，對8-(5-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮鹽酸鹽的固體存在形式進(jìn)行研究，提供了它的晶型A，晶型B，水合物晶型C以及水合物晶型D，本發(fā)明還提供了制備這些多晶型物的方法和含有這些多晶型物的藥物組合物。

多晶型現(xiàn)象是任何元素或化合物結(jié)晶超過一個不同結(jié)晶種類的形式。給定化合物的不同多晶型物通常與兩種不同化合物的結(jié)晶一樣，在結(jié)構(gòu)和性質(zhì)方面不同。溶解度、熔點、密度、硬度、晶形、光學(xué)特性和電特性、蒸汽壓等都隨多晶型形式而變化。作為活性藥物成分和賦形劑的藥物固體通常為分子晶體，而非常易于形成多晶型變體。