[發明專利]三氯生的合成方法

在審

• 申請號: 201910579626.5
• 申請日: 2019-06-28
• 公開（公告）號: CN112142573A
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發明（設計）人: 顧艷艷;趙立博
• 申請（專利權）人: 天津藥業研究院股份有限公司
• 主分類號: C07C41/26
• 分類號: C07C41/26;C07C43/295;C07F7/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種三氯生的合成方法，涉及化學合成技術領域。三氯生的合成方法，包括如下步驟：(a)2?鹵代?5?氯苯酚與硅烷化試劑和堿反應，得到中間體I；(b)中間體I與2,4?二氯苯酚、碘代堿金屬鹽和堿反應，得到中間體II；(c)中間體II與銅鹽和水反應，得到三氯生。本發明提供的三氯生的合成方法，反應條件溫和，不需使用強酸、強堿以及高溫條件即可反應，可避免產生大量酸液、堿液和高溫操作；也無需使用易燃易爆的有毒氣體，安全系數高；并且不需使用重氮鹽，可避免水解過程中產生大量苯并呋喃及二噁英等致癌物質，得到的三氯生雜質含量少，純度高，能夠滿足藥典標準及ICH對于原料藥的要求。

技術領域

本發明涉及化學合成技術領域，尤其是涉及一種三氯生的合成方法。

背景技術

三氯生，化學名稱2,4,4`-三氯-2`-羥基二苯醚，5-氯-2-(2,2-二氯苯氧基)苯酚，是一種廣譜高效抗菌劑。三氯生對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、酵母及病毒、抗抗生素菌、非抗抗生素菌等，均具有廣泛高效的殺滅和抑制作用，同時具有不沾染產品及皮膚、無任何刺激性氣味、對人體及環境安全無害等多種突出優點，主要應用于皮膚護理品、口腔衛生用品、家庭衛生用品、醫療行業衛生用品和兒童玩具用品等。

藥用價值方面，三氯生作為一種高效抗菌劑，廣泛應用于各種乳膏制劑產品，代表劑型為鹵米松三氯生乳膏。

隨著三氯生附加值的提高，對三氯生產品質量的要求越來越高，傳統工業化的生產工藝中使用強酸或強堿，生產制備過程中易于產生過多的廢酸或廢堿，還有的生產工藝中使用氯氣、氫氣等劇毒或易燃易爆氣體，危險系數高，醚化和重氮鹽高溫水解等步驟不僅反應溫度較高，且易于產生苯并呋喃及二噁英類的致癌物質，雜質多導致收率低，產品質量已不能滿足新的注冊標準的要求。

有鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種三氯生的合成方法，以期至少部分地解決上述技術問題中的至少之一。

本發明提供一種三氯生的合成方法，包括如下步驟：

(a)2-鹵代-5-氯苯酚與硅烷化試劑和堿反應，得到中間體I；

(b)中間體I與2,4-二氯苯酚、碘代堿金屬鹽和堿反應，得到中間體II；

(c)中間體II與銅鹽和水反應，得到三氯生，反應式如下：

X＝F、Cl、Br或I；

R＝硅烷基。

進一步的，所述步驟(a)中，所述硅烷化試劑選自三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或二甲基乙基氯硅烷中的一種或幾種的組合。

進一步的，所述步驟(a)中，所述堿選自有機堿或無機堿。

進一步的，所述步驟(a)中，所述2-鹵代-5-氯苯酚與硅烷化試劑的摩爾比為1：(1.1-1.5)。

進一步的，所述步驟(a)中，所述2-鹵代-5-氯苯酚與堿的摩爾比為1：(1.1-1.5)。

進一步的，所述步驟(b)中，所述碘代堿金屬鹽選自碘化鉀、碘化鈉或碘化鈣中的一種或幾種的組合。

進一步的，所述步驟(b)中，所述中間體I與2,4-二氯苯酚的摩爾比為1：(1.1-2.0)。

進一步的，所述步驟(b)中，所述堿選自有機堿或無機堿。

進一步的，所述步驟(c)中，所述銅鹽選自可溶性銅鹽。

進一步的，包括如下步驟：

(a)將2-鹵代-5-氯苯酚、硅烷化試劑和堿加入有機溶劑中，在-5-0℃反應，得到中間體I；